美国的药品数据保护及启示

 

　　世界贸易组织(WTO)框架下的《与贸易有关的知识产权协议》(TRIPS协议)中的第39条第3款规定：当成员国以要求提交未披露过的实验数据或其他数据作为批准使用了新化学成分的药品或农用化工产品上市的条件，如果该数据的原创活动包含了相当的努力，则该成员国应对该数据提供保护，以防止不正当的商业使用。同时，除非出于保护公众的需要，或除非已采取措施保证对该数据的保护、防止不正当的商业使用成员国均应保护该数据以防其被泄露。

 

　　在此项规定下，对于首次上市的含有新化学成分的药品，为获得批准，向药品注册部门提交的能够证明药品安全性和有效性的未披露的实验数据的保护(即药品数据保护)，受到WTO各成员国的关注和争议。是否应该对该项数据进行保护、如何实施保护各国做法不一，且各有理由。本文将从美国对药品数据的保护入手，分析TRIPS协议下药品数据保护，并得到一些启示。

 

　　1  美国的药品数据保护

 

　　1.1  制定背景

 

　　在1984年以前，美国对申请人提交的未披露的药品安全性和有效性的数据采取的是“有限的商业秘密保护制度”，以防止违背诚实商业行为的不正当竞争。违背诚实商业行为的方式包括诸如违约、泄密及诱使他人泄密的行为，还应包括通过第三方以获得未披露过的信息为目的的行为(无论第三方已知或因严重过失而不知该信息的获得将构成违背诚实商业行为)。但美国食品与药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)可以有效地依赖这些实验数据批准仿制药的上市。

 

　　1984年，美国国会通过了一项重要的法案《药品价格竞争和专利期恢复法》(Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act，也称为Hatch-Waxman Act)，是对《食品、药品和化妆品法》(Food，Drug and Cosmetics Act，简称FDCA)的一次重要修订。该法案充分考虑到药物安全性与有效性数据的获得需要长期的临床前和临床试验，以及耗费巨大的时间与金钱投入，FDA对这些数据的依赖就造成了仿制药搭便车的情况。作为一种权衡之举，在该法案中首次明确提出了药品“数据保护”。

 

　　1.2  具体规定

 

　　在FDCA的第355节中对药品数据保护作出了明确的规定：即在一定的保护期内，FDA不能依赖新药申请人为了获得首次上市批准而提交的能够证明药品安全性与有效性的未披露的实验数据来批准其仿制药的上市。除非仿制药申请者能够提供自行取得的安全性与有效性数据，或者获得新药所有者的“使用授权”，否则在这段数据保护期内，FDA不再受理该新药的仿制药申请。具体规定如下：

 

　　5年期保护：适用于含有新化学实体(New chemical entity，NCE)的新药，从该药品获得FDA批准之日算起。FDA对 NCE的定义是不含FDA在其他新药注册申请中所认可的活性基的药品，而活性基指的是使药品具有生理与药理活性的分子或离子，包括不同的盐类及酯类，因此已获准分子的新的盐类或酯类不受数据保护。

 

　　3年期保护：适用于增加了新适应证或新用途及其它变化类别的已被FDA批准的药品，保护期从针对增加的新适应证或新用途提出的新药申请或补充申请被批准之日算起；，申请人提出3年期数据保护的申请，必须说明要求数据保护的药品变化是基于如下情况：新的临床研究；上市核准的基本要素；由赞助人提供赞助。即如果药品变化影响了原有的有效成分、药品强度、剂型、给药途径或使用条件，并且进行新的临床研究是含有这些变化的申请被批准的基本要素，而且由赞助人提供赞助完成了该临床研究，那么该药品变化有可能获得3年期数据保护。为了获得3年保护期，申请人需要向FDA提供公开的文献来证明他所做的这项研究是完全有必要的。同一新药的药品变化只能获得1次的3年期数据保护，不能累加。

 

　　1.3  相关解释

 

　　1.3.1  不披露、不依赖。根据TRIPS协议的有关规定，药品数据保护有两个含义：一是保证它不被披露；二是保护它不会受到不正当的商业使用。对于什么行为能够构成“不正当的商业使用”，协议中并未有明确的解释。1995年5月，美国贸易代表总顾问办公室的文件中对TRIPS协议中的“不正当的商业使用”作出了解释，指的是该数据在一固定期限内不会被用来支持、批准或以另外方式检查其他的上市申请，除非得到数据原提交者的授权。因此，这代表了美国对药品数据保护的实施态度，即“不披露、不依赖”，并且这是美国首次从Hatch-Waxman Act中提出药品数据保护就持有的态度。

 

　　1.3.2  相对新颖。5年期药品数据保护所要求的新化学实体中的“新”是一种相对的新颖(Relative novelty)，系注册性的概念，指该新化学实体中含有的活性基都未在FDA注册批准过。因此，即使其含有的活性基不是完全的新颖(Universal novelty)，已经众所共知，或者已经在科技文献上记载发表过，只要未被FDA批准使用过就可以获得数据保护。

 

　　1.3.3  新的临床研究。3年期药品数据保护所要求的“新的临床研究”FDA也作出了解释：即该临床研究的结果从未被FDA用来在新的患者群中验证以前已被批准的具有某适应证的某药品的有效性或安全性。在这里，“新”的主要含义是FDA以前从未使用过该研究，而并不仅是一种暂时的需要。

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　　1.3.4  赞助人提供赞助。FDA对“赞助人”的解释是提出新药申请或补充申请的申请人(通常为药品公司)，而且为新的临床研究做出了实质性贡献。如果该申请人仅仅从文献资料上搜集数据递交给FDA或者将购买的他人做过的实验结果递交给 FDA(并且没有获得该实验结果的独占权)，则没有资格获得药品数据保护。但是，整个临床研究不需要完全由申请人完成，只要该申请人为研究提供了50%以上的资金支持或者获得了实验结果的独占权就可以有资格获得药品数据保护。

 

　　1.4  特殊规定

 

　　5年期的药品数据保护有个例外，即如果仿制药提出的申请是Paragraph Ⅳ Certification(为了促进仿制药的上市， Hatch—Waxman Act中规定：仿制药可以在相应的新药专利到期前提出申请并批准上市，只要能够证明后者的专利是无效的，或者仿制药的行为并不对其造成侵权，并把此种仿制药申请称为Paragraph Ⅳ Certification)，则相应的新药数据保护期降为4年。

 

　　与5年期数据保护不同的是，3年期的数据保护允许FDA在期满前接收并审核相应的仿制药申请，并且可以授予暂时性的批准，但是只有在3年保护期满之日才能正式生效。3年保护期一过，仿制药就可以立即上市。

 

　　如果该新药是罕见病药品，则可以享受7年的药品数据保护。

 

　　如果该新药是儿科药品，则在5年期、3年期或7年期的基础上额外再增加6个月的数据保护。

 

　　1.5  批准程序及异议处理

 

　　申请人在向FDA提交新药申请或补充申请时，可以同时提交要求对其所申请药品进行5年期或3年期数据保护的申明。申明中必须明确解释为什么所申请或补充申请的新药应该获得5年期或3年期的数据保护。但此项申明与新药注册申请时要求提交的专利申明有所不同，后者是强制的，而数据保护申明是自愿提交的。儿科药品及罕见病药品的数据保护事宜需分别与FDA进行磋商。

 

　　FDA的药品评价与研究中心(The Center for Drug Re- search and Evaluation，CDRE)将会对所有相关的新药申请是否具有获得数据保护的资格进行审核(无论在新药申请中是否有此项要求)，并通知申请人其药品数据保护的立场。

 

　　经批准的药品数据保护将在FDA的公开出版物《Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations》，俗称“桔皮书”(Orange Book)上刊登(该书列载了 FDA批准的全部药品，明确了数据保护、专利权及其他专属权的有关信息，说明每一项数据保护、专利权或专属权的失效日期。该出版物可以在线获取)。

 

　　仿制药申请者则从Orange Book上获取信息，确定何时可以提出仿制申请。

 

　　在美国，药品数据保护的一个突出特点就是对政府使用个人专有数据的一种限制，政府和第三方对数据没有任何使用权力。如果企业对此有异议，认为自己的数据被披露或被依赖，可以寻求司法帮助，也可以向FDA提出申诉，要求召开听证会、公开讨论或者要求解答问题。如果一个制药公司提出申诉的话，就要详细列明理由，希望FDA怎么做，然后申诉被纳入到公开的文件中来，任何公众都可以看到它，并可以提出自己的一些评价意见。这样，FDA经过讨论之后就以公开的方式作出决定，可以向提出申诉的人公开作出一些回应。有很多的案子，提出申诉的公司觉得已经有了这样申诉的过程，自己的观点得到了很好的倾听，即便最后不是按照他原来的初衷解决的，他也不去起诉了。这充分体现了，在美国有关数据保护的市民参与程序是非常重要的。

 

　　1.6  作用

 

　　药品数据保护是一种独立的知识产权，扩大了传统知识产权的保护范畴。其与专利保护等其他知识产权保护是并行的关系，并不能延长其他知识产权的保护期限，除了儿科药品6个月的额外保护期——它可以加到其他的专利或独占保护期后，是唯一在其他保护形式(专利保护或药品数据保护等)期满后再延长生效的独占保护。通常，能够有资格获得数据保护的药品也能获得专利保护，而专利保护的期限长达20年。因此，常常在数据保护期满之后，专利保护还在继续，而专利保护的力度又大于数据保护，在这种情况下，药品数据保护主要针对以下几种情况发挥其保护作用：

 

　　1.6.1  专利保护的有效商业期小于数据保护期。专利保护的有效商业期即药品得到上市批准到专利期满这段时期，因为药品上市后才能有商业回报，真正补偿药品研发的投入。通常药品在上市后还会有10～13年的专利保护有效商业期。而这种情况的出现往往是因为药品基础研究之后的研发和审批过程特殊地长，而且／或者没有得到专利的延长。例如美国Jansen Cilag公司治疗恶性贫血症的重磅药物Eprex(Epeotin Alpha) 2000年获得上市批准，2004年专利到期，而药品数据保护 2005年才到期；还有美国Aventis公司治疗风湿性关节炎的药物Arava(Leflunomide)1998年得到FDA的批准，2001年专利期满，而药品数据保护持续到2003年。

 

　　1.6.2  没有得到专利保护的药品。有的药品由于不满足专利保护的条件，或者依照专利法不能得到专利保护，药品数据保护则很好地发挥了作用。最著名的一个例子就是Bristol-Myers Squibb(BMS)公司的抗癌药物Taxol(Paclitaxel)，其有效成分紫杉醇1962年被美国国家癌症研究院发现，于1991年授予BMS公司商业开发独占权。BMS公司先后在1994年、1998年进行研发改进后获得了FDA的上市批准，但因其丧失了新颖性而没有得到专利保护，而按罕见病药的标准获得了药品数据保护，2004年到期。

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　　1.6.3  “强制许可”药品。获得强制许可(Compulsory License)的药品无论其专利保护是否期满，都得批准仿制药的上市。而在药品数据保护期内，即使发放了“强制许可证”，仿制药也不能上市。

 

　　1.6.4  已注册的药品因增加新的适应证或用途获得药品数据保护。这些已注册的药品在专利即将期满前，因增加了新的适应证或用途等药品变化，获得了3年或3年6个月的数据保护期，并持续到专利期满以后，则实际上延长了药品的保护期限。

 

　　事实上，从递交未披露的实验数据到新药被批准的这段审批期内(平均为30个月)，FDA就开始对该数据进行保护。而且，仿制药从递交申请到获得批准也需要一段时间(平均为18个月)，在这段时间内实验数据实质上还是受到保护的。因此，实际发挥作用的数据保护期通常长达9年或7年，儿科药品或罕见病药品则更长。

 

　　2  TRIPS协议下的药品数据保护分析

 

　　通过以上介绍与分析，可以得出美国的药品数据保护在 TRIPS协议之前就产生了，并已建立了相对完善的法律体系。那么，美国的药品数据保护是否完全符合TRIPS协议的要求，其他WTO成员国又应当怎样贯彻TRIPS协议的精神，需要仔细分析。

 

　　回顾上文提到的TRIPS协议的相关规定，可以看出其对药品数据保护的要求是极为含糊笼统的。例如，何为“包含了相当的努力”，什么行为构成“不正当的商业使用”，“出于保护公众的需要”的情况有哪些，更没有说明如何对药品数据提供保护，采取怎样的保护方式，只是对各成员国提出了最低的国际性标准，就是“应该保护”。因此，这就给了各成员国在满足基本条件下的实施自由，也产生了各成员国对该条款的不同理解及许多颇为争议的问题，主要有以下几点：(1)药品数据保护的确切定义是什么?至今国际上仍未形成统一的认识；(2)药品注册部门依赖新药申请人提交的未披露的实验数据审批仿制药的上市的行为是否构成了“不正当的商业使用”?这是药品数据保护问题中最富有争议，也是最焦点的问题。目前，成员国对此的理解或贯彻各有不同。例如，加拿大就认为国家药品注册部门的这种行为并不构成“不正当的商业使用”，也不应该被禁止；(3)已注册的药品因增加了新的适应证等药品变化为通过审批而做的临床试验是否属于“包含了相当的努力”，是否应该获得数据保护?目前，美国是唯一对此项数据实施保护的国家，也超出了协议中仅仅对“采用新化学成分的药品”的要求的限制。

 

　　毋庸置疑，美国的药品数据保护是大大超出TRIPS协议要求的，实行的是TRIPS+标准。在TRIPS协议中，对相关数据要求的是"Protection"(保护)，而在美国，药品数据保护的相应词为“New product exclusivity”、“Data exclusivity”或“Market exclusivity”，意即带有“Exclusivity”(独占)的意思。 TRIPS协议并未强制性地规定提交人对该数据的独占权，无论它是3年、5年或者更多。同时，由于TRIPS协议的非强制性规定，导致许多TRIPS协议后的双边、多边协议的产生，这些协议对药品数据保护有了更明确的解释和规定。参加这些协议的国家必须在不违反TRIPS协议的前提下，依照后者的要求执行。例如，美国先后与其他国家制定了《自由贸易协议》 (Free Trade Agreement，FTA)，要求FTA的成员国必须建立药品数据保护，不依赖且提供至少5年的保护等。加入美国FTA的国家有智利、哥斯达黎加、多米尼加、萨尔瓦多、危地马拉、洪都拉斯、墨西哥、摩洛哥、尼加拉瓜和新加坡。

 

　　3  启示

 

　　不可否认，药品数据保护可以维护研发者的经济利益，激励新药研发，促进一个国家创新水平的提高。但同时如果政府保护措施过强，反而会影响公众的经济利益，降低药品的可及性。虽然美国的药品数据保护有许多值得借鉴的地方，但由于其保护措施较强，并不适合所有的国家，特别是一些发展中国家。因为许多发展中国家目前迫切需要解决的是全民药品可及性的问题，且创新水平未达到一定高度，在很大程度上还需要依靠仿制来支撑本国的医药产业。

 

　　对于发展中国家而言，倘若实行了药品数据保护，或者加入了美国或欧盟等实行TRIPS+标准的国家的TRIPS后贸易协议，在可松动的范围内可以采取以下措施降低药品数据保护带来的负面效应：(1)设立较短的保护期。TRIPS协议并未强制性地规定必须给予5年或10年的保护期；(2)仅需要保护未披露的数据，对已出版或公开的数据不予保护；(3)对在本国提交并依赖的数据予以保护。如果药品注册部门依赖的是在国外通过批准的药品的数据，根据TRIPS协议没有保护的义务； (4)仅仅对使用了新化学成分的药品实施数据保护，不包括增加了新的适应证或新用途等药品变化；(5)严格限定“使用新化学成分的药品”概念，可以缩小保护的范围；(6)确定数据保护开始的时间也是很重要的。假如加入了某TRIPS后贸易协议，药品数据保护从新药通过了该协约组织的认证开始比从通过发展中国家的批准算起好；(7)允许仿制药在数据保护期满之前提出申请并进行必要的研究，这样在数据保护期满后，仿制药可以立即上市；(8)规定在数据保护期内，强制许可发挥作用；(9)建立“强制注册期”。例如，智利在加入美国FTA的第2年就制定法律规定：在美国通过批准的药品必须于1年内在智利注册，才能享受智利的数据保护。

 

　　加入WTO后，我国新修订并颁布的《药品管理法实施条例》第35条、《药品注册管理办法》第14条对药品数据保护事项进行了规定，但还缺乏明确的实施细则。在以后的完善中，除了将以上建议纳入考虑外，美国的药品数据保护还存在许多值得我国借鉴的地方，主要体现在：(1)具体可获得数据保护的药品的定义及相关解释；(2)明确数据保护提交的时间与形式、受理及实施部门、批准程序、异议处理机制；(3)增加对罕见病药品及儿科药品数据保护的特殊规定；(4)建立药品数据保护政策及信息在线查询通道。

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