最新真实世界数据公布,为阿兹夫定在COVID-19患者中的有效性提供了真实证据。

随着“乙类乙管”等相关防控措施的调整及全球对新型冠状病毒感染(COVID-19)研究的进一步深入,目前我国已紧急授权多款抗COVID-19药物,其中包括中国首个小分子口服抗COVID-19药物阿兹夫定。

据相关研究[1-2]报道,阿兹夫定可以加速中、轻度COVID-19患者体内病毒的清除及缩短核酸转阴时间,缩短中度患者新冠病毒感染临床症状时间。但阿兹夫定是否减少了COVID-19住院患者的不良临床结果,是临床医生特别关注的。而最新公布的这一真实世界数据就从实战角度证实了阿兹夫定在临床中的真实疗效!

真实世界数据出炉,阿兹夫定临床疗效被肯定!

· 研究设计

该研究是一项回顾性队列研究[3],旨在评估阿兹夫定应用后对患者临床治疗结局的影响,包括综合临床进展、全因死亡等。该研究的分析重点是其在入院最初不需要任何氧疗的COVID-19住院患者中的有效性。

研究连续收集了1505例在湘雅医院确诊的COVID-19患者资料,随访时间长达29天。最终共纳入成人住院患者452例,经过1:1匹配后阿兹夫定组和对照组各纳入226例患者。由于本次大流行期间医疗资源和药物供应短缺,从症状出现到住院的平均时间为8.2天,只有12%的患者在症状出现5天内接受阿兹夫定治疗。从入院日期开始观察患者,直到结局事件发生、出院日期或死亡日期,以先到者为准。

· 研究结果

在接受阿兹夫定治疗的患者中,复合疾病进展结局的发生率为4.21/1000人-天(3.54%),而对照组为10.39/1000人-天(7.52%)(图1)。接受阿兹夫定治疗患者的全因死亡率为1.57/1000人-天(1.33%),对照组为6.00/1000人-天(4.42%)P=0.027(图2)。

Cox回归分析结果显示阿兹夫定与患者综合疾病进展(HR:0.43;95%CI:0.18-0.99)和全因死亡(HR:0.26;95%CI:0.07-0.94)的风险显著降低相关。阿兹夫定可以显著降低COVID-19住院患者患者综合疾病进展风险达57%、全因死亡风险达74%。

图1 阿兹夫定组与对照组综合临床结局对比

图2 阿兹夫定组与对照组全因死亡发生率对比

此外,根据log-Rank检验,两组患者之间的有创机械通气发生率也有统计学意义(P=0.020)。

综上结果,该真实世界数据结果提示阿兹夫定可降低COVID-19住院患者疾病进展风险和全因死亡率。

疗效获多方肯定,最新数据填补真实世界空白!

作为广谱RNA病毒抑制剂,阿兹夫定可抑制SARS-CoV-2的RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp),在合成过程中嵌入病毒RNA中,阻断RNA延伸,终止RNA链合成和病毒复制。由于阿兹夫定可在胸腺和外周血淋巴细胞中富集,显著降低胸腺的病毒载量,从而增强机体的免疫功能来抑制新冠病毒。因此,阿兹夫定作为广谱RNA病毒抑制剂,可在抗病毒复制和保护免疫两方面发挥作用。

目前阿兹夫定片已开展了一系列全球多中心的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。阿兹夫定Ⅲ期中国研究[4]结果显示log值≥3及log值≥4的受试者在使用阿兹夫定第5天,病毒载量较基线下降值均大于对照组,具有统计学差异。针对中度COVID-19患者研究[5]结果也显示,使用阿兹夫定7天后,36.31%的受试者临床病情得以改善,与对照组比较具有临床优效,且阿兹夫定组患者临床症状改善的中位时间明显缩短(P<0.001)。

在本次发表的真实世界研究中,阿兹夫定接受者的全因死亡发生率为1.33%,对照组为4.42%,两组患者的综合结局发生率分别为3.54%和7.52%。与以往临床研究一致的结果进一步反映了阿兹夫定在真实临床实践中的有效性,并为其在COVID-19患者中的使用提供了现实证据。

基于较为夯实的数据支持,在过去阿兹夫定已被多部指南共识或诊疗方案纳入推荐,并强调要尽早使用:

- 《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(第十版)》[6]推荐阿兹夫定用于治疗中型COVID-19患者;

- 《北京协和医院呼吸与危重症医学科新冠肺炎诊疗参考方案(2022年12月版)》[7]建议在病程相对早、核酸阳性的患者中使用阿兹夫定;

- 《新型冠状病毒感染者抗病毒治疗专家共识》[8](1月12日发布)强调要尽早使用口服新冠抗病毒药,指出中型感染和居家患者抗原或者核酸检查阳性后,有疾病进展的高风险因素者(比如高血压、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病等),可以推荐使用;

- 在重症患者中,阿兹夫定也已被《新型冠状病毒感染重症诊疗方案(试行第四版)》[9]纳入了推荐,并建议尽早使用;

- 《湖北省基层诊疗工作指引》[10]推荐病程在7天以内或者新冠核酸阳性者,如阿兹夫定片可及,可予以阿兹夫定片每日5mg空腹口服;

- 《新型冠状病毒感染基层诊疗和服务指南(第一版)》[11]推荐阿兹夫定用于治疗成年中型COVID-19患者;如果基层医疗机构没有条件开展影像学检查,对于一些有明显症状和肺部体征、新型冠状病毒感染抗原或者核酸检测阳性的患者,可以推荐使用;

总结

在疫情防控政策全面放开的今天,尽管当前流行毒株较原始毒株的重症率已大幅度降低,但我们仍不可掉以轻心,新冠狙击战是一场持久战,需要有利的武器。真实世界数据的出炉,证实了在实战中,阿兹夫定治疗与COVID-19患者复合疾病进展结局和全因死亡风险相关,也进一步增强了临床使用阿兹夫定这一“武器”的信心。期待未来阿兹夫定能有更多真实世界数据出炉!

参考文献:

[1] https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-2273657/v1

[2] https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-2273694/v1

[3] Shen,Minxue&Xiao,Chenggen&Sun,Yuming&Li,Daishi&Wu,Ping&Jin,Liping&Wu,Qingrong&Dian,Yating&Meng,Yu&Zeng,Furong&Chen,Xiang&Deng,Guangtong.(2023).Real-world effectiveness of Azvudine in hospitalized patients with COVID-19:a retrospective cohort study.10.1101/2023.01.23.23284899.

[4] 中国Ⅲ期临床试验总结报告,最终结果以Ⅲ期发表的文献为准

[5] 阿兹夫定片说明书

[6] 《新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)》

[7] https://mp.weixin.qq.com/s/8IwoZ6LE1RxDaXxhkl-Itw

[8] https://mp.weixin.qq.com/s/NsiPE09dhUpOe6t5-vh9SA

[9] http://www.nhc.gov.cn/ylyjs/pqt/202301/ad34a9b598654b90a5c8c99440cce21b.shtml

[10] 关于印发《湖北省新型冠状病毒感染者基层诊疗工作指引》的通知

[11] https://mp.weixin.qq.com/s/pBLShgI9V1HqOZsxgAu5ug

[12] https://mp.weixin.qq.com/s/fr6Lb79r4YA184uo2CMaNA