中国,除了成为跨国药企们全球最大市场之一,更基于《“健康中国2030”规划纲要》和人口及数字化等优势,被积极纳入其全球研发和孵化计划,成为其全球重要的创新基地。

在今天,中国的每一个新生儿,都会在出生24小时内,免费接种首针乙肝疫苗,并在之后的6个月内相继完成其余两针的注射,以保护他们在未来不受乙肝病毒的侵害。

但几乎没有人知道,这背后隐藏着一段跨越30多年的中外合作史。

2019年9月,在北京东五环附近一栋已被停用的巨大白色厂房前,一群有着不同肤色的中老年人,闪着泪光拥抱、握手、合影。他们是1989年美国默沙东公司决定将乙肝疫苗技术转让给中国的见证者。

当时接近两年小心翼翼的谈判,折射的是处于发展新阶段的中国对改革开放和健康中国建设的反复摸索,以及跨国药企对一个从未打过交道的人口大国信用的不断试探。

时至当下,运用默沙东基因重组技术生产的乙肝疫苗,依然源源不断地供应给中国市场,并得到了最广泛的普及。而中国,除了成为跨国药企们全球最大市场之一,更基于《“健康中国2030”规划纲要》和人口及数字化等优势,被积极纳入其全球研发和孵化计划,成为其全球重要的创新基地。中外合作,也远远超越了技术转让,有了新时代背景下的内容和意义。

从试探到合作

上世纪80年代,默沙东研发出代表当时最高水平的基因重组乙肝疫苗,并在1986年正式投产。1987年,第二代基因重组乙肝疫苗从高危人群扩展到了新生儿的普遍接种。

而在当时的中国,据中国工程院院士、北京大学病原生物学教授庄辉介绍,1979年和1992年进行了两次全国血清流行病学调查,分别覆盖27.7万多人和6.7万多人,结果显示一般人群的乙肝表面抗原流行率是9.75%,5岁以下的儿童是9.67%,属于世界卫生组织定义的高感染地区(高于8%)。由此估算,当时中国约有1.2亿个被乙肝病毒感染的患者,其中有3000万～4000万是通过母婴传播感染的。

疫苗被列为防治乙肝的最佳应对办法。1986年,由北京生物制品研究所等单位研发的血源乙肝疫苗投产。时任该所所长、中国工程院院士赵铠回忆称,血源疫苗虽有效,但它以病毒感染者的血浆为原料,有污染环境、伤害生产人员等风险;长期、大量从人体采血,既损害健康,也无法保障稳定供应。也就是说,这种疫苗不具备工业化、标准化生产的条件。

1987年,赵铠等专家向原卫生部建议,考虑引进默沙东的乙肝疫苗。1988年,经过数次论证,中方组建代表团,开始了与默沙东的谈判。

尽管这时距离改革开放已近十年,但西安杨森、百时美施贵宝等第一批进入中国的跨国药企才刚刚开始耕耘中国市场,因此,中方与默沙东的接触充满着相互试探。当时国内有声音表示,与其将钱给外国人,不如继续支持国内研究;而据当时担任这一合作项目美方翻译的武阿妹回忆,默沙东对中方也满是质疑:这个此前从未打过交道的国家值得信任吗?他们会不会将疫苗私销别国?他们的技术力量能否保障产品质量?

经过两年多的谈判,在大众健康和公司盈利不能两全的情况下,默沙东时任CEO罗伊·瓦杰洛斯毅然决定,以中国当时能承受的成本价格,向中国转让基因重组乙肝疫苗技术,同时负责指导和培训中国科学家和工程师在北京、深圳组建乙肝疫苗生产车间,以确保中国生产的乙肝疫苗的质量。1989年9月11日双方正式签约时,瓦杰洛斯预言,这个项目将帮助中国在50年后消灭乙肝。

1993年,北京生物制品研究所的重组酵母乙肝疫苗车间正式投产。9年以后,中国已经可以为所有新生儿提供免费的乙肝疫苗。中国新生儿及时接种首剂乙肝疫苗的比例,1992年为22%,2013年达到91%。

2006年,中国进行了第三次全国血清流行病学调查,覆盖8.1万多人,结果显示,一般人群的乙肝表面抗原流行率下降到7.18%,5岁以下的儿童乙肝表面抗原流行率更是惊人地下降到0.96%;2014年进行的第四次调查中,后者的数据下降到0.32%,是乙肝疫苗普遍接种之前的三十分之一。

“在这个商业决策中我们没有盈利;默沙东培训中国工程技术人员以及派遣默沙东员工到中国的费用,已经超过了(转让费用的)这个数目。为什么这么做?因为这是一件正确的事!我认为这是默沙东公司在20世纪做得最好的商业决策之一,虽然没有利润,但它有望拯救的生命数量超过了默沙东曾经做过的任何事。”瓦杰洛斯在接受媒体采访时说。

也正是因为这次转让,1992年,默沙东决定进军中国,总部设在上海,同时在北京设有研发中心,并在杭州设厂,开始大力拓展中国市场。2005年,默沙东基金会与中国原卫生部签署了《艾滋病综合防治项目谅解备忘录》,在中国探索因地制宜的艾滋病综合防治模式。2012～2019年,默沙东共有超过28个新药和疫苗以及新适应症在中国获批,涵盖了多个疾病领域。从2018年起,默沙东又将目标瞄准了丙肝,发起了“从乙肝到丙肝”的公共卫生健康传播项目。

其实,将创新药引入中国,是大部分跨国药企在中国开拓市场的起始方式和主要盈利模式。据中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会(RDPAC)的数据,2016～2020年间,中国累计上市了200种新药,其中80%来自外资创新药企。从大众熟悉的达克宁、息斯敏,到被称为“抗癌神药”的PD-1,致力于不断研发创新药的跨国药企,通过像乙肝疫苗这样的创新产品,在中国搭建起了全面服务中国患者、应对各种疾病的全面解决方案,为《“健康中国2030”规划纲要》的实现贡献着卓越的力量。

从研发到孵化

“这是一次‘双向升级’!”在谈及2021年即将在上海建成的阿斯利康全球研发中国中心时,阿斯利康全球执行副总裁、国际业务及中国总裁王磊兴奋地对《环球》杂志记者表示。

“2019年,我们在第二届中国国际进口博览会(下称进博会)期间,宣布与上海市政府战略合作再升级,将现有的阿斯利康上海研发平台升级为全球研发中国中心。2020年在第三届进博会上,这一中心正式揭牌。”王磊介绍到,“未来这一中心将从开展中国确证性研究支持新药上市工作,向更早期的研发扩展,并不断利用生物分析、转化医学、人工智能、大数据等多个领域的发展,助力全球新药研发,未来五年将助推近50个新药及新适应症在中国获批上市。”

所谓“双向升极”,在王磊看来,一方面是指中国新药的研发实力和战略意义在阿斯利康全球地位将得到进一步提升,在全球新药开发决策层面中国将拥有更高的话语权,更好地代表中国患者的需求,另一方面是指在中国进行的早期药物研发也同样会考虑海外市场的需求,让中国开发孵化的创新药物更好地服务全球患者。

而作为阿斯利康全球研发中国中心硬件配套设施之一的生物分析实验室,建成后更是会成为跨国药企首个在中国运营的、针对创新生物疗法的生物分析实验室,它不仅会链接国内外生物分析方法,还将自主开发及验证相关的生物分析方法用于试验药物、抗药抗体、中和抗体等检测,以支持阿斯利康创新类靶向生物药物在中国及全球研发项目的顺利推进。

除了上海,阿斯利康近几年来连续在无锡和杭州成立了国际生命科学创新园,聚集制药、诊断、器械、数字化和平台服务相关的创新企业,致力于为这些企业打造一个深耕中国市场、链接全球市场的最佳平台。无锡园区已经吸引了30多家海内外企业入驻,如迪安诊断和泰格医药合资成立的中心实验室观合医药,就可以为生物标志性研究等提供一站式中心实验室解决方案。

随着中国成为全球第二大经济体和全球第二大医药消费市场,中国在世界健康事业的发展中扮演着越来越重要的角色,其科研和创新实力已不容小觑。而近些年来从“三报三批”的复杂申报制度到《药品注册管理办法》取消进口药在国内研发申报的多项限制,再到允许利用国际多中心研究临床数据直接获批在中国上市,监管部门力图把中国新药上市调整到全球一致,甚至比国外领先一步。2017年,中国正式成为国际人用药品注册技术协调会(ICH)成员,标志着中国药物监管和审批体系都在努力和国际标准接轨;一年后,中国又进一步成为ICH管理委员会成员,意味着中国不仅是国际药物研发规则的执行者,也具备了参与国际化规则制定的资格。

为此,从本世纪初就开始重新审视中国市场在全球开发策略中扮演角色和贡献权重的跨国药企,逐渐从以注册新药实现上市销售为目的,转化为将中国列为与欧美地区同步开展创新药物研发的创新基地。拥抱中国日渐开放的审批政策,跨国药企们不仅见证了创新药在中国获批上市时间与全球逐渐同步,其在华研发中心也成为全球创新药研发的重要组成部分,并因此培养了大批中国本土医学人才,孵化了诸多生物医药产业业态。

“从最初的药品销售,到包括研究、开发、生产、营销在内完整产业价值链的布局和升级,扎根中国的27年间,罗氏以实际行动兑现在中国的长期承诺,致力于把上海打造成继巴塞尔和旧金山后的全球第三大战略中心。”罗氏制药中国总裁周虹在接受《环球》杂志记者专访时表示。

据她介绍,2004年,罗氏制药成为第一个在上海独资建立研发中心的跨国药企,不久后追加投资8.63亿元人民币将其升级为罗氏上海创新中心。该创新中心的研发团队覆盖从药物发现到早期开发的所有职能,现有科研人员约200名,95%以上都是中国本土科学家,产生发明专利271件,其中144件已经在中国、美国、欧盟或日本获得专利授权。同时,作为罗氏全球乙肝药物的研发基地,罗氏上海创新中心参与了4款正处于国内外临床试验阶段的治疗乙肝的创新药物研发,并领导了部分全球临床开发项目。

周虹表示,随着中国将生物医药列为战略产业,以及中国政府对医药创新的大力扶持,创新药获批速度大大加快,中国本身也正在成为全球医药创新的热土,中国研发新药数量的全球贡献率已达7.8%。2018年,罗氏一款治疗ALK阳性非小细胞肺癌创新药安圣莎,在美国食品药品监督管理局(FDA)获批后仅仅用了9个月,就在中国获批;2020年,罗氏一线治疗肝细胞癌的联合治疗方案——泰圣奇联合安维汀(T+A)用于一线治疗不可切除肝细胞癌的免疫联合治疗方案,再一次加速来到中国,只比美国晚了5个月,甚至早于欧洲。“我们深刻感受到,创新药正加速来到中国,甚至在不久的将来,可以做到在中国首发。”

同样积极探索在中国研发合作机遇的诺和诺德,早在1997年就成立了中国研发中心。2019年3月,研发中心建立了INNOVO开放创新平台,旨在携手最具活力的中国本土创新力量,搭建医药开放创新合作的新生态,为中国及全球的研发管线做出贡献。目前,INNOVO平台下已有近20个项目,大多与来自国内的高校科研院所和初创公司合作,合作科研项目涵盖了多个领域,包括糖尿病、肥胖症、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎、人工智能辅助的新药研发以及技术探索。

2020年,诺和诺德又启动了“中国同创2.0”项目,旨在与中国医药创新力量一起,提高本土医药创新能力,助力中国跻身全球医药创新第一梯队。通过该项目,计划2025年前能有10款新产品在中国上市,此后90%的新药中国与全球同步提交申请。“这一项目是诺和诺德在全球市场及中国市场长期规划的结果,体现了我们以‘中国为重’的研发战略。”诺和诺德全球高级副总裁兼大中国区总裁周霞萍告诉《环球》杂志记者。

从数字化到“走出去”

今年刚满50岁的李南(化名)在2021年跨年之际默默许愿,但愿她新的一年里能百病全消,健健康康。2019年,居住于甘肃省甘南藏族自治州的她查出患有结核性结节性红斑,奔波辗转了多个医院,但治疗效果非常糟糕,症状不仅没有得到缓解,而且新发多个结节。

苦恼的她在新年后的1月14日来到家门口的甘南州人民医院,听医护人员介绍,就在2020年12月,西安交通大学第一附属医院互联网医院甘南分院正式启动,在西安杨森的捐助下,目前当地患者可以免费通过互联网医院平台,向西安交大一附院发起问诊。半信半疑的她下载了相关App,并向交大一附院医生发起了问诊,两小时后,周佳医生接诊,并为李南联系了在一附院的病理检查。不久后,到达一附院的李南被顺利收治入院,目前正在积极治疗中。

“西安交通大学互联网医院甘南分院是西安交大一附院与西安杨森在互联网医疗领域战略合作的切实落地,旨在发挥互联网+医疗健康技术优势,共同探索利用互联网+医疗健康以及远程医疗服务的模式带动中西部地区医疗发展,实现优势医疗资源下沉,优化患者转诊路径,用数字化手段提升边远地区的医疗服务水平,拓展医院医疗服务辐射范围,助力中国‘健康扶贫’战略目标。”西安杨森制药有限公司总裁安思嘉这样向《环球》杂志表示。

截至1月底,已有超过500名当地患者在App上完成了注册以及实名认证,累计发起460条人次的咨询订单,80余位来自交大一附院和甘南州人民医院的医生在线上为患者提供免费咨询服务。按照计划,截至2021年年底,将有1万名当地患者可以通过西安交通大学第一附属医院甘南分院接受免费的问诊和咨询。

大数据和数字化的新浪潮不断推动着医疗健康行业的创新与变革。像西安杨森这样积极拥抱数字化的跨国药企,不在少数。2019年8月,全球管理咨询公司麦肯锡发布报告《破解成蝶:中国医药企业转型之路》,认为中国现已成为全球数字发展的“领头羊”,在中国数字化的发展过程中,有4个方面的因素将起到至关重要的推动作用:一是中国政府正加大对数字化医疗的支持力度,《“健康中国2030”规划纲要》、互联网+医疗健康、医疗大数据管理标准等政策落地实施,将为数字化医疗健康生态系统打下基础;二是医患双方对于信息获取、服务质量和行医就医体验要求不断加码,将从需求端持续推动数字化在医疗领域的渗透;三是腾讯、阿里等科技巨头切入数字医疗市场;四是各大跨国药企、本土药企在积极寻求与科技公司合作,以满足医疗体系中各方的需求。

新冠肺炎疫情的到来,使得互联网医疗需求持续激增,互联网医疗服务向“战略必需”方向发展,在华跨国药企积极利用中国的数字技术发展优势,开启了全新的治疗思路和模式。2020年年初,诺和诺德成立“数字化健康团队”,当年2月上线“糖尿病药店便民地图”“血友病药店便民地图”,方便疫情期间患者及时获得救命的胰岛素等药品,2021年年初又为糖友打造了智能小程序“诺和关怀”,致力于成为糖尿病患者的“智能助手”及医生的“院外帮手”;2020年8月,葛兰素史克与银川市卫生和健康委员会签署战略合作,开展银川市呼吸慢病管理建设,致力于打造全国首个慢阻肺数字化生态管理系统;疫情期间,灵北制药的灵北学院推出32个关于抑郁症、帕金森症等病的在线培训课程,吸引了4900名医生参加;2020年第三届进博会期间,阿斯利康与高瓴创投签署关于互联网医院的合作协议……

麦肯锡在上面所提到的报告里指出,未来3～5年,数字化升级将全方位引领全球医疗企业的革命,线上医院和网售处方药会成为患者就医买药的新常态,领先的数字医疗公司会将中国开发出的数字化创新方案带向全球。

麦肯锡的这一预言已经变成现实。2016年,无锡市儿童医院在阿斯利康及其合作伙伴呼吸卫士的支持下,成立了新型儿童雾化中心。这是基于物联网技术的儿童呼吸治疗解决方案,通过一站式雾化流程和智能雾化系统,雾化噪音降低,高清显示屏播放的动画和科普短片能让患儿在接受雾化治疗时注意力集中,大大提高患儿雾化治疗的依从性。如今,这一新型儿童雾化室已经走上了“一带一路”,2020年年底已在印度尼西亚、越南、埃及、沙特阿拉伯、乌克兰等国家和地区建成了逾1800个。

2017年,阿斯利康还在中国携手跨界合作伙伴成立了中国健康物联网创新中心,推出由阿斯利康支持打造的十四大诊疗一体化全病程管理解决方案,并在全国6100家医院落地,其中部分方案已走向全球多个国家和地区;2020年第三届进博会上,阿斯利康与艾德生物达成合作,双方将在新加坡、埃及、俄罗斯、巴西等“一带一路”沿线国家和地区展开更广泛的合作,探索并推广与前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、肺癌等癌症相关生物标志物检测。同时,阿斯利康也将与广州万孚加强双方在前列腺癌PSA早筛早诊方面的国际合作推广,探索前列腺癌全病程管理在包括亚洲、中美洲及拉丁美洲,中东及非洲部分国家和地区的国际发展之路。目前,双方已于2020年年底在拉丁美洲地区完成了15000人次PSA筛查,并将于2021年在全球合作国家完成超过30万例。

“本着‘引进来,走出去’的愿景,作为跨国企业,阿斯利康积极发挥桥梁作用,利用全球创新网络资源,协力将中国创新的医疗解决方案和模式带到国际上,扩大中国医疗创新在国际上的影响力,让中国的创新造福世界的患者。”王磊说,“当前,全球疫情和世界经济形势仍然严峻复杂。作为一家跨国企业,阿斯利康欣喜地看到中国政府始终坚持扩大开放,秉持合作共赢理念,着力打造市场化、法治化、国际化营商环境,完善公平竞争环境,这为包括阿斯利康在内的全球客商创造了更多的机遇。未来,阿斯利康等跨国企业期待享受到更低的关税水平、更短的负面清单、更便利的市场准入、更透明的市场规则以及更有吸引力的营商环境,这些都将极大提振外资企业持续深耕中国市场、跨国药企助力《‘健康中国2030’规划纲要》实现的信心和决心。”(本文转载自《环球》杂志，记者：乐艳娜)