我国本土创新药研发萌芽已有十年光景，特别是2015年药品审评审批改革以来，更是进行得如火如荼。但是鉴于我国较为薄弱的基础科研，创新药研发仍然是me-too和fast-follow状态，要想做到me-better甚至first-in-class仍然需要加倍努力。虽然我国已经告别了缺医少药的年代，不过每年批准进口的新药数量远超国产新药，而且解决未被满足的临床需求仍然需要依靠进口新药。因此，2020年会有哪些进口新药预期批准上市，十分值得关注。

恩美曲妥珠单抗（Kadcyla）

2019年5月和2019年12月，恩美曲妥珠单抗（Kadcyla，又称T-DM1）分别获得美国FDA和欧盟EMA批准用于新辅助治疗后仍有病理性侵袭性病灶残留的HER2阳性乳腺癌患者。2020年1月21日，在农历新春来临之际，本品顺利获得国家药监局批准进口，基本实现与国际同步批准。

HER2阳性早期乳腺癌患者可以采用多种新辅助疗法，包括含蒽环类药物新辅助化疗、曲妥珠单抗加其他HER2药物的新辅助疗法，或者帕妥珠单抗治疗。但是在经过新辅助疗法治疗后，在乳腺和/或腋窝淋巴结中仍有病理性侵袭性病灶残留，这就十分凶险了。

在一项临床试验中，患者按1：1分配接受Kadcyla或曲妥珠单抗，以及根据当地治疗指南接受放射和/或激素疗法。在中位数40个月随访后，Kadcyla组患者的研究主要终点无侵袭性疾病生存时间（IDFS），改善相比曲妥珠单抗组有统计学意义，死亡或侵袭性疾病复发风险降低50%（HR=0.50，95% CI 0.39-0.64，p<0.0001）。3年后，Kadcyla组88.3%的患者没有复发，而曲妥珠单抗组为77.0%。中国患者数据与KATHERINE研究总体人群保持一致。

随着Kadcyla顺利获批进口，罗氏在国内集齐三大HER2药物，之前已有曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。此外，Kadcyla还是中国第一个批准上市的抗体偶联药物（ADC）药物，这对国内布局ADC药物产品管线的广大制药公司和新药研发企业来说，无疑是巨大的鼓舞。同时，对我国药品监管机构来说，则积累了十分关键的经验，在ADC药物的审评审批方面上了一个新台阶。

其实早在2013年，FDA就批准Kadcyla用于先前使用曲妥珠单抗、其他抗HER2治疗药物及常用的乳腺癌治疗一线化疗药物紫杉烷类治疗无效的患者，这是首个也是唯一一个获批作为单一制剂用于治疗既往已接受赫赛汀和紫杉烷化疗（单独或联合治疗）的HER2阳性转移性乳腺癌患者的抗体药物偶联物。Kadcyla是全球第三个ADC药物，目前也是销售额排名第一的ADC药物，在2019年逼近14亿瑞士法郎。

维布妥昔单抗（Adcetris）

维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin，商品名Adcetris）是武田制药（Takeda）和美国西雅图遗传学公司（Seattle Genetics）联合开发的抗CD30抗体偶联药物（ADC），用于治疗复发性/难治性CD30阳性霍奇金淋巴瘤（HL）或系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）。其抗体成分布妥昔单抗（CD30单克隆抗体）可特异性结合肿瘤细胞的CD30抗原，将偶联的抗微管化疗药单甲基奥瑞他汀（MMAE）精准输送至癌细胞内并将其杀死。

在临床试验中，霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤患者的总体应答率分别达到73%和86%，而5年生存率分别达到41%和64%。

Adcetris于2011年获得美国FDA批准上市，成为全球第二个ADC药物。2019年全球销售额超过10亿美元。第一个ADC药物Mylotarg（Gemtuzumab ozogamicin）命运多舛。2000年就被批准上市，但由于安全性原因在2010年撤市，后经重新研究于2017年再度批准上市。

维布妥昔单抗的上市申请于2019年4月获得CDE承办受理，并于2019年6月纳入优先审评程序。

倍林妥莫双抗（Blincyto）

倍林妥莫双抗（Blinatumomab，商品名Blincyto）是安进开发的双特异性抗体药物，一端与B细胞表面表达的CD19抗原相结合，另一端与T细胞表面的CD3受体相结合，能够将T细胞募集到癌细胞附近，促进杀伤癌细胞。

双特异性抗体（指能同时特异性靶向两个抗原或一个抗原的两个不同表位）双靶向的特点使其具有巨大的治疗前景。但从理论概念转化为临床实践，经历了漫长过程，也面临巨大挑战。早在1960年，就有科学家提出双特异性抗体的概念。之后的20年间，随着杂交瘤等技术不断进化，科学家得以制备出不同结构的双抗分子。再之后的30年，五花八门的双抗分子被不断设计出来，并逐渐推到临床试验。直到2009年，欧盟EMA才批准了全球范围内第一个双特异性抗体药物Catumaxomab（靶向CD3和EpCAM）用于治疗癌性腹水，后因商业原因于2017年撤市。

Blincyto于2014年12月获得FDA批准上市，成为全球第二个双特异性抗体，用于治疗急性B淋巴细胞白血病，2019年全球销售额约3.1亿美元。

倍林妥莫双抗的上市申请于2019年10月获得CDE承办受理，并于2019年12月纳入优先审评程序。不过我国第一个双特异性抗体药物的头衔被艾美赛珠单抗（Emicizumab）收获。该产品是全球第三个双特异性抗体药物，2017年11月获得FDA批准上市，仅仅一年就在中国获批进口，用于治疗存在凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病患者。

伊匹木单抗（Yervoy）

PD-1/PD-L1抗体药物研发已经占据免疫检查点抑制药物最火热的领域，我国已有7个免疫检查点抑制剂（含4个国产PD-1，2个进口PD-1和1个进口PD-L1）获批上市。但是全球首个获批上市的免疫检查点抑制药物——针对靶点CTLA-4的抗体伊匹木单抗（Ipilimumab，Yervoy），却一直没有在中国批准上市，这样的局面或许在2020年将成为历史，该药品的上市申请于2019年12月获得CDE承办受理。

2011年4月，伊匹木单抗作为首个免疫检查点抑制剂获得FDA批准上市。自此，针对免疫检查点分子的新型免疫疗法席卷全球，2019年全球销售额近15亿美元。目前已经批准单药治疗黑色素瘤，以及联合O药（纳武利尤单抗）治疗肾细胞癌和微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）转移性结直肠癌。

虽然伊匹木单抗的上市时间早，但在临床应用上却被PD-1/PD-L1后来居上。究其原因主要包括单药疗效有限、副作用较大以及使用方案有待优化。虽然伊匹木单抗在单药治疗中价值有限，但在联合治疗中却发挥了重要作用，目前临床上主要与PD-1抗体联合治疗（简称I-O联合方案），提高后者的抑瘤作用。

在临床试验中，伊匹木单抗联合O药用于肾细胞癌患者的客观应答率为41.6%，而舒尼替尼则只有26.5%。伊匹木单抗联合O药用于MSI-H或dMMR转移性结直肠癌患者的总体应答率为49%，而单用O药则只有32%。

如果伊匹木单抗顺利批准上市，那将大大增强BMS的O药在我国众多PD-1/PD-L1抗体竞争中的优势。

阿托珠单抗（Gazyva）

利妥昔单抗（靶点CD20）对于罗氏的重要性已经无需赘述，但随着专利到期，众多生物类似物相继上市，现在已经面临巨大竞争压力。为此，罗氏未雨绸缪，开发出了下一代产品阿托珠单抗（Obinutuzumab，Gazyva），该产品于2013年11月获得FDA批准上市，用于联合苯丁酸氮芥治疗未经治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）。2019年全球销售额5.5亿美元。

阿托珠单抗同样靶向前体B细胞和成熟B淋巴细胞表面的CD20抗原。结合CD20后，通过免疫效应细胞参与和直接激活细胞内死亡信号通路或激活补体级联反应，来介导B细胞溶解。免疫效应细胞的作用机制包括抗体依赖细胞毒性作用（ADCC）及抗体依赖细胞吞噬作用。

作为减少藻糖数量的抗体，在体外使用阿托珠单抗对人类癌细胞系诱导比利妥昔单抗有更大的ADCC活性。与利妥昔单抗相比，阿托珠单抗也表现出增加诱导直接细胞死亡的能力。阿托珠单抗通过纯化蛋白与FcγRIII结合比利妥昔单抗具有更高亲和力。阿托珠单抗和利妥昔单抗以与CD20上的重叠表位具有相似的亲和力结合。

在临床试验中，第一个阶段使用阿托珠单抗联合苯丁酸氮芥治疗CLL的中位无进展生存期为27.2个月和总体应答率为78.2%，而单用苯丁酸氮芥治疗分别只有11.2个月和33.1%；在第二个阶段，阿托珠单抗联合苯丁酸氮芥治疗CLL的中位无进展生存期为26.7个月和总体应答率为79.6%，而利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥治疗分别为14.9个月和66.3%，改善十分明显。证明经Fc段改造并人源化的阿托珠单抗疗效优于人鼠嵌合的利妥昔单抗。

阿托珠单抗的上市申请于2019年9月获得CDE承办受理，并于2019年12月纳入优先审评目录。

维奈克拉（Venclyxto）

维奈克拉（Venetoclax，商品名Venclyxto）由艾伯维和罗氏联合开发，其中罗氏负责美国市场，而艾伯维负责美国以外市场。本品于2016年4月获得FDA批准上市，用于治疗白血病，曾获FDA授予多项突破性疗法认定。

维奈克拉是全球第一个B细胞淋巴瘤因子-2（Bcl-2）口服药物，Bcl-2在细胞凋亡中发挥重要作用，是大多数血液肿瘤的主导致癌基因。

维奈克拉可以单用或联合利妥昔单抗或联合阿托珠单抗治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤。在一项临床试验中，试验组和对照组患者都接受给药固定持续1年，维奈克拉联合阿托珠单抗治疗达到无进展生存的患者比例为87%，而阿托珠单抗联合苯丁酸氮芥治疗组则为63%。此外，维奈克拉联合阿托珠单抗治疗组在骨髓和外周血中最小残存病灶阴性患者比例分别为69%和87%，而阿托珠单抗联合苯丁酸氮芥治疗组则分别为45%和62%。

维奈克拉的上市申请于2020年1月获得CDE承办受理，并于2020年2月纳入优先审评目录。如果维奈克拉和阿托珠单抗能够同步获批，那对于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者来说，无疑是看到十分确切的希望。

羟考酮纳洛酮（Targinact）

萌蒂（Mundi）/耐普（NAPP）/普渡（Purdue）同属于Sackler家族，以疼痛管理产品闻名于世。在中国，主要以萌蒂品牌开展经营活动，并在北京建有独资工厂。

疼痛是很多患者面临的问题，虽不致死，但严重影响生活质量，甚至会使患者产生轻生念头。因此，如何帮助患者减轻痛苦也是广大医务工作者在诊疗过程中重点考虑的问题，尤其是面对癌症晚期患者。羟考酮是常见的阿片类止痛药物，但由于其药物滥用和成瘾性问题，目前都属于管控药物。

阿片类药物通过占领脑和脊椎内的阿片受体来减少疼痛感觉，同时也结合肠道内的周围阿片受体，干扰并延缓胃肠道运动性的肌肉收缩能力，此外，它们还影响分泌增加肠道水分的吸收、干燥肠道内容物，进一步阻碍食物在消化道内的运输，从而造成便秘。

羟考酮纳洛酮经口服后，由于片剂内的纳洛酮成分生物利用度非常低，仅作用于肠道壁的周围阿片受体，如此大大地防止阿片类药物与这些受体结合，显著降低阿片引起便秘的危险。一项临床试验显示，羟考酮纳洛酮缓解疼痛效果与单一羟考酮缓释制剂相近，但可显著降低阿片类药物引起的便秘。

羟考酮纳洛酮已经在欧美上市，其在国内的上市申请于2018年10月获得CDE承办受理。由于普渡制药在美国面临大量关于药物滥用的诉讼，不仅停止销售相关阿片类药物，还在2019年9月申请破产。事态后续如何发展，值得密切关注。不过，该产品目前在欧洲的生产供应正常，应该不会波及到在中国申报。

氯苯唑酸/氯苯唑酸葡甲胺（Vyndamax/Vyndaqel）

转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）是由运甲状腺素中淀粉样蛋白原纤维沉积在心肌中所引起，其与渐进性心衰相关。氯苯唑酸（Tafamidis）可与转甲状腺素蛋白结合，阻止四聚体解离和淀粉样蛋白形成。

在一项临床试验的30个月随访中，试验组78位患者死亡（29.5%），而对照组有76位患者死亡（42.9%），包括进行心脏移植或心脏机械辅助装置植入。试验组和对照组的心血管疾病住院率分别为52.3%和60.5%。此外，试验组6分钟步行距离和生活质量，个体不良事件发生率，治疗相关不良事件导致的研究药物中断均优于对照组。

FDA于2019年5月批准氯苯唑酸/氯苯唑酸葡甲胺用于野生型或遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病的治疗。针对该适应症，日本和欧盟药监部门仍在审评中。

氯苯唑酸进入2018年11月公布的第一批临床急需境外新药名单中，其上市申请于2019年9月获得CDE承办受理。该产品并未在中国开展临床试验，属于采用境外临床试验数据直接申请上市。2020年2月5日，氯苯唑酸葡胺软胶囊（维达全，Vyndaqel）获得国家药监局批准，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN）I期症状性成人患者，以延缓其周围神经功能损害。

氘代丁苯那嗪（Austedo）

亨廷顿症（Huntington's disease）是一种罕见的常染色体显性遗传性神经退行性疾病，临床主要表现为舞蹈样不自主动作、精神障碍和进行性痴呆。主要病因是第四号染色体上的亨廷顿基因发生变异，产生变异蛋白质在细胞内逐渐在脑中积聚，影响神经细胞的功能，2008年FDA批准上市的丁苯那嗪可以有效缓解以上症状。

氘代丁苯那嗪是丁苯那嗪（Tetrabenazine）的衍生物，其中苯环上两个甲氧基的6个 H（氢原子）被D（氘原子）替代，氘的掺入会降低药物代谢的速度，减少给药频率，同时显著提高了药物的安全性和有效性。2017年4月，FDA批准氘代丁苯那嗪上市，用于治疗亨廷顿舞蹈症（Huntingtons chorea），成为史上第一个上市的氘代药物。

氘代丁苯那嗪于2018年11月纳入我国第一批临床急需境外新药名单中，其上市申请于2019年12月获得CDE承办受理。如果顺利批准上市，全球第一个氘代药物也将成为我国第一个氘代药物，这对我国氘代药物的研发必将带来极大推动作用。

Dupilumab（Dupixent）

中重度特应性皮炎是一种严重的慢性炎症性皮肤病，主要表现为剧烈的瘙痒、明显的湿疹样变和皮肤干燥。特应性皮炎常常自婴幼儿发病，部分患者延续终生，常给患者带来不舒适的感觉，比如严重的干性皮肤，引发形成硬壳或渗出飞红色病变，导致皮肤增厚，剧烈瘙痒等，这些症状都有可能带来皮肤创伤、感染和睡眠障碍，严重影响患者的生活质量，而且特应性皮炎一般都伴有哮喘和过敏性鼻炎家族史。特应性皮炎的治疗手段主要是外用和口服的类固醇药物，或者光疗，但是疗效有限，长期使用副作用明显。

特异性皮炎持续内在炎症的关键驱动因素是两种炎症因子IL-4和IL-13。再生元和赛诺菲联合开发的Dupilumab是一种全人源化单克隆抗体，特异性抑制这两种关键蛋白过度激活信号。2017年3月，FDA批准Dupilumab用于治疗中重度特应性皮炎成人患者，为了该产品能早日获批上市，再生元和赛诺菲还使用了此前花费重金购买的优先审评券。

Dupilumab的获批是基于全球性LIBERTY AD临床项目的数据，该项目包括3个关键性随机III期研究（SOLO-1，SOLO-2，CHRONOS），评估了本品作为单药（SOLO-1和SOLO-2）或联合外用皮质类固醇（CHRONOS）治疗中度至重度特应性皮炎的疗效和安全性。数据显示，所有研究均达到了主要终点（研究者总体评分，IGA）和关键次要终点（湿疹面积及严重程度指数EASI-75，瘙痒数值评定量表NRS）。

2019年3月，FDA还批准Dupilumab用于12-17岁青少年患者。此外，针对6月龄到11岁儿童及婴幼儿患者的补充申请已于2020年1月获得FDA受理，并授予优先审评资格。

Dupilumab进入2019年5月公布的第二批临床急需境外新药名单中，其上市申请于2019年12月获得CDE承办受理。对于明星产品波立维以及安博维和安博诺遭遇集采冲击的赛诺菲而言，急需大产品来填补业绩损失，Dupilumab被其寄予厚望。

结 语

总体而言，抗肿瘤药物依然是各大跨国企业研发重心，本土企业也同样如此，不过基本处于跟随状态。我国罕见病药物研发十分惨淡，基本上依靠进口，这样的局面还将持续一段时间。

从我国公布的两批临床急需境外新药名单可以看出，以抗肿瘤药物和罕见病用药为主。国家药监局加快境外已上市新药进口注册速度，对治疗罕见病的药品和防治严重危及生命疾病的药品优化审评程序，简化上市要求，确保我国患者早日用上境外已上市新药，为广大患者带来希望。对于跨国企业来说，也在充分利用法规政策，将境外已上市新药源源不断地尽早拿到中国注册申报。