疫苗类产品60天

12月15日，国家食药监管理总局（下称“CFDA”）网站公布《生物制品批签发管理办法》（修订草案）（下称“《草案》”）征求意见消息，意见窗口期一个月。

作为对2004（年）版《生物制品批签发管理办法》（局令第11号）的升级替代版本，这已经是即将出台的该管理办法第二次大范围、长时间的意见征求——2015年12月15日，CFDA曾就《生物制品批签发管理办法》（修订稿）进行过为期一个月的征求意见，首次明确“药品检定机构”的资质、职责及权限等条款。

赛柏蓝注意到，相比2004版，此次《草案》特别强调了企业的申报主体责任——“生物制品企业作为批签发申报主体，应当依法履行批签发活动中的法定职责和义务，对批签发申报资料及样品的真实性、完整性、规范性负责。”

与此同时，“中检院应当每5年对其他批签发机构进行再评估”，“ 新批准在中国境内上市的、生产场地发生变更并经批准的，以及生产工艺发生重大变更并经批准的，投产后连续生产的至少三批产品应当进行全部项目检验”等新提法也被写入新规。

而对业界普遍关心的时限问题，《草案》明确，“疫苗类产品应当在60个工作日内完成，血液制品和血源筛查试剂类产品应当在35个工作日内完成。检验需要复试的，批签发工作时限可延长该检验项目的两个检验周期，并告知申请企业。因品种特性及检验项目原因确需延长批签发时限的，经中检院审核后确定批签发时限并公开。”

生物制品安全提速

由世界卫生组织提出的 “批签发”概念，是各国药品监管机构在确保疫苗质量六项监管职能的其中一项（其他五项分别为：以安全和有效为评价标准、审批程序、不良反应上市后检测、产品质量控制的GLP管理、生产企业的GMP检查），其含义是:批签发的产品上市销售前每一批号都须经国家当局对其质量的全面认可。

由于生物制品具有生物活性、易变异性、对热敏感性和易被微生物污染等特性，因此必须通过批签发才能最大限度保障其安全性和有效性，批签发目前也成为我国包括疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂等在内的生物制品上市前必须经过的强制性检验与审核，是对该类高风险产品的最后安全把关。

2013年，被疑与7例新生儿死亡相关的深圳康泰生物制品股份有限公司乙肝疫苗，被官方证实流向全国27个省（区、直辖市），事件引发系列连锁反应；2015年，自山东引出的5.7亿元二类非法疫苗流入24省安全事件再度引发对疫苗及生物制品监管的系列讨论。

而另一方面，由于历史原因和现实客观因素等共同作用，一直处于赶工状态的药品审批承受巨大压力。

2015年4月，因许可证到期而新疫苗尚未拿到注册证，全球最大药商辉瑞辉瑞正式暂停了在中国的疫苗业务，来自辉瑞中国的信息显示，“沛儿”13价结合疫苗作为对2岁以下儿童常见的肺炎球菌疾病的接种疫苗，在很多国家和地区都已经上市，但在中国却还没走完上市流程。而由于目前中国药品审批的时间普遍延后于其他国家，升级版13价疫苗的上市时间，似乎很难预期。

资料显示，中国新药注册审评速度过慢，原因复杂，除去人力严重不足等现实原因，早年间粗放型上市药品的后遗症尚未完全消化，使得主管部门对这一工作态度谨慎。

公开数据显示，在美国，一个新药审批一般只需要20个月；日本新药审批平均耗时21个月；欧盟更快，新药审批一年左右就行，而中国一个新药的审批可能要花2~5年的时间，长一点的甚至要8年。

由于这一问题已经成为行业普遍问题，2015年“两会”期间，药监局副局长吴浈就此问题公开表态，将用3年解决药品审批过慢问题。

而如何在提速的同时首先保证放行的质量安全，对于被列入高风险品种管理的生物制品来说，尤其需要新规则的规划与指导。

附：

生物制品批签发管理办法

（修订草案）

发布部门：食品药品监管总局 起止时间：2016-12-13 至 2017-01-13

第一章总则

第一条 为加强生物制品监督管理，规范生物制品批签发行为，保证生物制品安全、有效，根据《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）《中华人民共和国药品管理法实施条例》，制定本办法。

第二条 本办法所称生物制品批签发，是指国家食品药品监管部门对疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外生物诊断试剂以及国家食品药品监督管理总局（以下简称食品药品监管总局）规定的其他生物制品，在每批制品出厂上市前或者进口时，由指定的药品检验机构进行审核、检验及签发的管理制度。未通过批签发的，不得上市使用。

第三条 食品药品监管总局主管全国生物制品批签发的监督管理工作，指定国家批签发机构，制定批签发管理工作制度，指导批签发工作的实施。

食品药品监管总局指定中国食品药品检定研究院（以下简称中检院）及其他国家批签发机构承担批签发的具体工作，包括受理、资料审核、样品检验、签发等，汇总分析批签发工作情况，并根据批签发工作需要进行现场核实。食品药品监管总局委托中检院组织制定批签发技术要求和技术考核细则，对拟承担批签发工作或者扩大批签发品种范围的药品检验机构进行能力评估和考核，对其他批签发机构进行业务管理、技术指导和考核评估。

省级药品监督管理部门负责组织批签发的现场抽样、现场核查及批签发不合格产品的处置和调查等工作，对企业在批签发过程中发生的违法违规行为进行调查处理。

第四条 生物制品企业作为批签发申报主体，应当依法履行批签发活动中的法定职责和义务，对批签发申报资料及样品的真实性、完整性、规范性负责。

第五条 批签发机构应当在本机构网站或者申请受理场所公开批签发申请程序、收费标准和依据、时限，以及签发结果等信息。

第六条 食品药品监管总局建立统一的批签发管理系统，向申请人提供可查询的批签发进度、签发结论等信息。

中检院负责批签发管理系统的日常运行和维护。

第二章机构设立与审批

第七条 食品药品监管总局根据国家总体规划和批签发工作需要，指定批签发机构。未经食品药品监管总局授权的药品检验机构，不得从事批签发工作。

第八条 食品药品监管总局应当公示新增批签发机构的条件和标准。自评符合要求的药品检验机构可向省级药品监管部门提出申请，经省级药品监管部门初步审查，向食品药品监管总局申请作为相应品种的批签发机构。

第九条 食品药品监管总局委托中检院对拟指定的药品检验机构进行能力评估和考核，形成评估报告及考核结果报送总局。食品药品监管总局根据考核结果批准药品检验机构承担相应品种的批签发工作，或者对已设立的批签发机构扩大业务许可范围。

中检院应当每5年对其他批签发机构进行再评估，并通过抽查检验等方式进行日常考察，评估、考察情况应当及时向食品药品监管总局报告。

第十条 有下列情形之一的，食品药品监管总局终止批签发机构的批签发工作：

（一）在资料审核、药品检验等批签发过程中发生重大差错，造成严重不良影响的；

（二）出具虚假检验报告的；

（三）经再评估不符合要求的。

第三章批签发申请

第十一条 批签发申请人应当是持有批准证明性文件的境内药品企业、境外制药厂商驻中国境内办事机构或者代理机构。

第十二条 批签发申请人对新批准上市的生物制品首次申请或者已有品种需变更登记信息的，批签发前应当向中检院申请在批签发系统内登记。

申请批签发系统内登记时应当提交以下资料：

（一）生物制品批签发品种登记（变更）申请表

（二）药品注册批件、进口药品注册证或者医药产品注册证；

（三）《药品生产许可证》《药品生产质量管理规范》认证证书或者相应的批准证明性文件；

对于符合条件的批签发申请，中检院应当在10个工作日内完成所申请品种在批签发系统内的登记工作。

第十三条 申请批签发应当提供以下证明性文件、资料及样品，证明性文件为复印件的，应当加盖本单位公章：

（一）生物制品批签发申请表；

（二）药品注册批件、进口药品注册证或者医药产品注册证；

（三）上市后变更批准证明性文件；

（四）《药品生产许可证》《药品生产质量管理规范》认证证书或者相应的批准证明性文件；

（五）药品生产企业质量受权人签字并加盖质量管理部门印章的批生产及检验记录摘要；

（六）检验所需的同批号样品；

（七）与产品质量相关的其他资料；

（八）必要时，应当提供与检验相关的中间产品、标准物质、试剂等材料；

（九）进口疫苗类制品和血液制品应当同时提交生产企业所在国家或者地区药品管理当局出具的批签发证明文件，并提供中文译本。进口产品在本国免予批签发的，应当提供免予批签发的证明性文件。

第十四条 批签发制造及检定记录摘要，由中检院根据品种情况核定后，分发给批签发机构和申请人；批签发摘要审核表资料要求及格式，由中检院组织制定后分发给其他批签发机构。

第十五条 按照批签发管理的生物制品，企业在生产、检验完成后，应当在批签发系统内填写生物制品批签发申请表，向批签发机构申请批签发。通过批签发系统申报未获批签发机构受理的，不得更换其他批签发机构再次申报。一般情况下，同一生产企业的同一品种在同一年度内不得变更批签发机构。

省、自治区、直辖市药品监督管理部门确定相对固定的抽样机构和人员并在批签发机构备案。申请人凭《生物制品批签发申请表》向抽样机构提出抽样申请；抽样人员在5个工作日内组织现场抽样,并将所抽样品封存。批签发申请人负责将封存样品在规定条件下送至批签发机构办理批签发登记，同时提交批签发申请资料。

批签发机构收到申请资料及样品后，应当立即核对，交接双方登记签字后，妥善保存。若企业无法现场签字确认，需提前递交书面承诺。批签发机构在5个工作日内决定是否受理，同意受理的，出具生物制品批签发登记表；不予受理的，予以退审，并说明理由。

申请资料不齐全或者不符合法定形式的，批签发机构应当在5个工作日内一次性书面告知申请人需要补正的全部内容，逾期不告知的，自收到申请资料之日起即为受理。

申请资料存在可以当场更正错误的，应当允许申请人当场更正。

第十六条 对于国家疾病防控应急需要的生物制品，经食品药品监管总局批准，企业在完成生产后即可向批签发机构申请批签发。在批签发机构作出批签发决定前，申请人应当将批签发申请资料补充完整并提交批签发机构。

第十七条 按照批签发管理的生物制品进口时，还应当符合其他药品进口法规的相关规定。

第四章审核、检验与签发

第十八条 批签发可采取单独审核资料的方式，也可采取资料审核和样品检验相结合的方式进行。具体品种所采用的批签发方式及检验项目，由中检院负责组织论证并予以公布。批签发机构负责组织对规定的检验项目进行检验，也可根据具体品种质量评估情况增加或者减少检验项目。

第十九条 批签发机构负责对申报资料进行审核，审核内容包括：

（一）申报资料是否齐全，《生物制品批签发申请表》是否加盖企业印章，产品批生产及检验记录摘要是否加盖企业或者质量管理部门印章、是否有质量受权人签字；

（二）生产用原辅材料、菌种、毒种、细胞等是否与食品药品监管总局批准的一致；

（三）生产工艺是否与食品药品监管总局批准的工艺一致；生产过程的质量控制是否达到国家药典标准、药品注册标准的要求；

（四）产品原液、半成品和成品的检验项目、检验方法和结果是否符合国家药典标准和药品注册标准的规定的要求，产品关键质量指标趋势分析是否存在异常；

（五）产品包装、标签及说明书是否与批准的一致;

（六）其他需要审核的项目。

第二十条 有下列情形之一的，投产后连续生产的至少三批产品应当进行全部项目检验：

（一）新批准在中国境内上市的；

（二）生产场地发生变更并经批准的；

（三）生产工艺发生重大变更并经批准的；

（四）因违反相关法律法规被责令停产或者其他原因停产后恢复生产的；

（五）连续两年未申请批签发的产品，重新提出批签发申请的；

（六）其他需要进行连续三批全部项目检验的情形。

第二十一条 批签发机构应当在本办法规定的工作时限内完成批签发工作。申请人补正资料的时间、现场核查时间、生产现场检查时间和对生产现场检查组织评估的时间等不计入时限。

批签发工作时限的要求：

疫苗类产品应当在60个工作日内完成，血液制品和血源筛查试剂类产品应当在35个工作日内完成。检验需要复试的，批签发工作时限可延长该检验项目的两个检验周期，并告知申请企业。

因品种特性及检验项目原因确需延长批签发时限的，经中检院审核后确定批签发时限并公开。

第二十二条 批签发机构因不可抗力或者突发公共卫生事件应急处置等因素，在规定的时限内不能完成批签发工作的，应当将批签发延期的时限、理由及预期恢复的时间书面通知批签发申请人。延期的相关事项应当在年终总结中报告。确实难以完成的，由中检院协调其他批签发机构承担。

第二十三条 批签发机构对申请资料中的有关数据需要核对的，应当以书面方式通知批签发申请人。

承担批签发的检验机构在保证资料审核和样品检验等技术审查工作独立性的前提下，可就批签发过程中需要解释的具体问题与批签发申请人进行沟通，并可根据资料审核、样品检验工作需要，派员到生产企业进行现场沟通、核实，省级药品监管机构应当派具有监管资质的工作人员予以配合。需要对进口企业进行现场核实的，由批签发机构报食品药品监管总局，由食品药品监管总局协调食品药品监管总局审核查验中心配合完成。

第二十四条 批签发过程中发现下列情形之一的，批签发机构应当向生产企业所在地省级药品生产监管部门或者食品药品监管总局生产监管部门提出生产现场检查申请：

（一）涉及无菌等重要安全性指标不合格的；

（二）涉及效力等有效性指标连续检验两批不合格的；

（三）资料审核发现产品生产质量控制存在严重问题的；

（四）批签发申请资料或者样品存在明显造假嫌疑的；

（五）其他提示产品存在重大质量问题的情形。

在上述情形未处理完成前，不再接受该企业同品种的批签发申请。

第二十五条 药品生产监管部门接到批签发机构提出的生产现场检查申请后，应当在20个工作日内组织药品检查机构进行生产现场检查，并于检查结束后10个工作日内将生产现场检查报告送交批签发机构及食品药品监管总局药品生产监管部门。药品检查机构开展生产现场检查时还应当对相关批次产品的质量风险进行评估。对于境外药品生产企业的现场检查，由食品药品监管总局药品生产监管部门根据具体情况确定检查时限。

生产现场检查报告应当作为批签发重要依据。

药品生产监管部门应当将对批签发生产企业日常监管或者有因检查中发现的重大质量风险和问题及时反馈负责该企业批签发工作的药品检验机构。

第二十六条 批签发申请人申请撤回批签发申请的，应当说明理由，经批签发机构同意后方可撤回。批签发机构已经确认资料审核不符合要求、检验结果不符合规定的不得撤回。

批签发申请人应当向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告产品撤回情况。

第二十七条 批签发机构根据资料审核、样品检验或者生产现场检查等评估结果作出批签发决定。符合要求的，签发《生物制品批签发合格证》，加盖批签发专用章，发给批签发申请人。

第二十八条 凡属下列情形之一的，签发《生物制品批签发不合格通知书》。《生物制品批签发不合格通知书》发送批签发申请人，同时抄送批签发申请人所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门。

（一）资料审核不符合要求的；

（二）样品检验不合格的；

（三）生产现场检查不符合《药品生产质量管理规范》或者生产现场检查认为存在系统性质量风险的。

第二十九条 批签发工作实行年度报告制度。批签发机构应当对每年的批签发工作情况进行总结，由中检院汇总分析后，于每年2月底前向食品药品监管总局报告。

第五章复审及复验

第三十条 批签发申请人对《生物制品批签发不合格通知书》有异议的，可以自收到《生物制品批签发不合格通知书》之日起7个工作日内，向原批签发机构或者直接向中检院提出复审或者复验申请。

以下情况不能申请复审或者复验：

（一）药品监督管理部门规定的不宜复验的项目，如重量（或者装量）差异、无菌、热原（细菌内毒素）等；

（二）样品明显不均匀的、或者不够复验需要量的、或者效期不能满足检验需求的；

（三）已经申请过复审或者复验并有明确结论的。

第三十一条 原批签发机构或者中检院自收到申请人的复审申请之日起20个工作日内作出是否复审的决定，复审内容仅限于原申请事项及其原报送资料。按规定需要复审或者复验的，其样品为原批签发机构保留的样品，其时限按照本办法第二十一条规定执行。

第三十二条 复审维持原决定的，发给《生物制品批签发复核结果通知书》，不再受理申请人再次提出的复审申请；复审改变原决定的，收回原《生物制品批签发不合格通知书》，发给《生物制品批签发合格证》。

第六章监督与处罚

第三十三条 按照批签发管理的生物制品在销售时，应当出具该批生物制品《生物制品批签发合格证》复印件并加盖企业公章。

第三十四条 批签发不合格的生物制品由所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门按有关规定监督销毁。销毁记录应当同时报送所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门和相应的批签发机构。进口品种由口岸所在地药品监管机构监督企业销毁，或者退回境外厂商。

第三十五条 经生产现场检查，不符合《药品生产质量管理规范》的，按照《药品管理法》第七十八条的规定予以处罚。

第三十六条 批签发申请人提供虚假资料或者样品的，依照《药品管理法》第八十二条的规定予以处罚。

第三十七条 销售未获得《生物制品批签发合格证》的生物制品，按假药论处，依照《药品管理法》第四十八条和第七十三条的规定予以处罚。

第三十八条 伪造《生物制品批签发合格证》的，依照《药品管理法》第八十一条的规定予以处罚。

第三十九条 批签发机构出具虚假检验报告的，依照《药品管理法》第八十六条的规定予以处罚。

第四十条 属于本办法第三十七条、第三十八条、第三十九条、情形的，已上市销售的生物制品，应当责令药品生产企业收回，并按照有关规定在省、自治区、直辖市药品监督管理部门的监督下予以销毁。销毁记录应当同时报送相应的批签发机构。

第七章附则

第四十一条 生物制品批生产及检验记录摘要，是指概述某一批生物制品全部生产工艺流程和质控关键环节检验结果的文件，该文件须由企业质量管理部门和质量受权人审核确定。

第四十二条 本办法中的生产检查是指药品检查机构对药品生产管理和质量控制活动是否符合药品生产质量管理规范的检查。现场核实是指批签发机构对资料审核和样品检验过程中发现的具体问题进行的生产现场核对。

第四十三条 本办法所称的批签发工作时限，是指从申请人在批签发机构进行样品登记之日起，至批签发机构签发的最长时间。

第四十四条 《生物制品批签发申请表》、《生物制品批签发登记表》、《生物制品批签发合格证》、《生物制品批签发不合格通知书》、《生物制品批签发复审/复验结果通知书》由中检院统一制定并公布。

第四十五条 《生物制品批签发合格证》《生物制品批签发不合格通知书》《生物制品批签发复审/复验结果通知书》由批签发机构按照顺序编号，其格式为“批签×（进）检××××××××”，其中，前×符号代表批签发机构所在地省级行政区域或者机构的简称，进口生物制品使用“进”字；后8个×符号的前4位为公元年号，后4位为年内顺序号。

第四十六条 中华人民共和国领域内的生物制品批签发，适用本办法。

第四十七条 本办法自2017年X月X日起实施。原国家食品药品监督管理局令第11号《生物制品批签发管理办法》同时废止。