来源：中国医药报 作者：方剑春 

1月23日，北京寒风刺骨。在这多年不遇的寒冬里，一场关于中国仿制药未来命运的思辨悄然开始。

由中国医药质量管理协会仿制药分会主办的“仿制药一致性评价机遇与挑战研讨会”将美国、日本仿制药评价的历程、方法、路径尽数披露于会上，并直指当下中国仿制药一致性评价遇到的问题。这对于开展仿制药一致性评价已经进入第四个年头的中国企业来说，无异于模糊与懵懂中见到一点星光和希望。

国家药典委秘书长张伟在研讨会上给企业鼓劲。他说，仿制药一致性评价是历史性补课，评价是手段，说明我们的药品进入了求真务实阶段，是从60分向80分、90分迈进，希望中国的仿制药未来不仅仅服务于中国还要服务于世界。 

多重关隘下的集体焦虑

去年11月18日国家食品药品监督管理总局(CFDA)发布关于征求《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》。意见稿要求,对2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂，在2018年底之前完成一致性评价，没有通过评价的，将注销药品批准文号。评价方法原则上采用体内生物等效性试验（BE）进行评价，企业采取体外溶出度试验评价方法的，以后还应当采取体内生物等效性试验的方法进行后续评价。 

“现在企业共同的状态是焦虑。因为我们从2012年开始采用溶出曲线评价方法做了3年，结果首批75个遴选的评价品种，经专家审核只通过了9个品种的评价方法。在中检院网站上公示评价方法的品种仅有5个。从评价方法难度上说，做BE比溶出曲线更难！”北京科贝源科技有限公司董事长程增江说。

研讨会后，仿制药分会收集到了大量企业反馈信息。反馈表明，当前推进仿制药一致性评价存在多种关隘，导致企业集体畏难、焦虑。

“ 第一重关隘，参比药品难寻。

参比药品是BE实验的关键，按照美国仿制药定义与FDA橙皮书（全称为《与治疗等效信息相关联的批准药品集》）中认定参比药品基本原则，仿制药与参比药品必须具有相同的活性成分、给药途径、规格、剂型、说明书。据统计，2007年之前国家基本药物目录中涉及参比的固体制剂约300个品种，17897个批准文号。目前能够按基本原则找到参比制剂的品种约占20%左右。

2007年之前，我国《药品注册管理办法》将新药申报分为六类。其中，二类是改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂；四类是改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或金属元素），但不改变其药理的原料药及其制剂；五类是改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂……也就是说，在2007年之前的新药申报中，仿制药充斥着大量改剂型、改规格品种。原研药在国内没有上市，但是有仿制药的，后面企业申报时以仿制药作为了参比。

一位业内人士不客气地说，2007年之前申报的新药几乎所有材料都有注水，几乎未做过严格的BE实验，这还不包括地标转国标药品，这部分药品标准更低。所以，今天我们回头要找参比药品的时候遇到了巨大的难题——找不到最初的参照物在哪里。

“ 第二重关隘，如何获得，谁来认定参比药品。

事实上，即使企业找到了参比药品，如何获得也是一个大问题。一方面，有的原研药已经退市，已经找不到原研药，或者被仿制药取代，但是取代的仿制药能不能作为参比药品，谁来认定仿制药参比药品，目前有关部门并未给出答案。另一方面，如果原研药未在国内上市，参比药品就要到国外购买，涉及一次性进口药品审批。目前，我国一次性进口药品审批有严格的程序和要求，其中一项就是要求提供检测报告。而由于国外处方药监管极为严格，国内企业购买参比药品的渠道一般是药店和诊所，这些机构没有出具检测报告的能力和义务，企业根本拿不到报告。另外，原研企业并不愿意提供参比药品，因为一致性评价完成后，随之而来的可能就是市场互换。

“ 第三重关隘，临床基地资源短缺。

CFDA公告《关于药物临床试验数据自查情况的公告》（2015年第172号）涉及到承接人体生物等效性试验和一期临床试验的82家机构。经调研，只有53家临床试验机构表示可以承担BE/一期临床试验。正是因为资源有限，目前有消息称，BE临床价格已经从过去的几千元跳涨到5万元，并还在飙升中。同时，在前期临床数据核查风声鹤唳的背景下，临床基地对一致性评价反应冷淡。

“如果不能合理分配临床基地资源，不能调动临床基地的积极性，不能严格监管，那么BE的真实性就可能面临挑战。现在，有的企业已经早早占领阵地了，比如在临床基地旁边自建实验室，自行承担血样采集等工作，临床基地主要任务就是招募患者，在结果上签字。”一位业内人士说。

蒲公英自媒体人夏赟对生物样品监管表示担忧。她说，在目前GCP（药物临床试验管理规范）中并没有涵盖血样采集，而血样是评价实验的源头，在利益驱动下会不会发生血样作假？希望国家有关部门尽快完善监管。

再不开始真的晚了

“BE评价难走通！太多的历史原因，太多的政策掣肘，还有太多的资金投入，企业难以承受。”有药企负责人公开表示。

在中国医药质量管理协会副会长、仿制药分会主任委员孙新生博士看来，中国开展仿制药一致性评价是一件具有历史意义，利国利民的大事，它将改写中国仿制药的历史。而仿制药评价美国开展过，日本开展过，中国作为仿制药大国没有理由不开展，是必经历程。“纵观美、日走过的路，谁进行仿制药评价不痛苦？今天中国的痛苦也是正常的，我们再不接受痛苦就真的会失去全球的仿制药市场机遇。”孙新生说。

1966年，美国开始实施药效评价项目（Drug Efficacy Study Implementation）。美国FDA授权美国国家科学院医学部门于1966～1969年对1938～1962年批准的3443个药品进行有效性评价。药效学评价结果触目惊心，2225个品种证明有效，1051个品种证明无效，167个品种无结果。1984年美国FDA发布药品价格竞争与专利法补偿法案，对于仿制药给予市场地位和保护，真正结束了类似药的历史，从而进入仿制药时代。

FDA给出类似药的定义是，类似的原料药，类似的剂型、规格，类似的给药途径和类似的适应症，各种各样的说明书。而仿制药的定义则是相同的原料药，相同的规格、剂型，相同的给药途径，相同的适应症，相同的药品说明书。美国FDA在1962年出现反应停事件后，历经22年监管三部曲，1963年开展cGMP，1966年开始药效学评价，1980年发布橙皮书，1984年发布药品价格竞争与专利法补偿法案。

事实上，在药品评价历程中，日本也曾面对棘手的局面。日本在20世纪70年代对药品做第一次评价的时候，有50%的药品要通过剂型变更才能通过第一次药效评价。到了80年代，日本已经理解了生物等效性，又开展了BE评价，当时只有10%通过评价，80%的药品要通过剂型变更才能达到与原研药品疗效一致。据日本独立行政法人药品医疗器械综合科的佐藤淳子博士介绍，日本1998年厚生劳动省正式制定了保证仿制药质量的对策，决定通过溶出试验进行质量再评价，评价的对象是内服固体制剂。

众所周知，2012年原国家食药监局发布的《仿制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿）》中，曾将经体外溶出作为评价方法，借鉴的就是日本经验。然而，被我们忽略的是，日本以溶出作为评价方法是在1979年评价和20世纪80年代以后所有药品全部做过BE的基础之上开展的。而我国仿制药在BE领域几乎是空白。

孙新生指出，在国外，仿制药也会改剂型和规格，但是会做严格的BE预试验，与原研药进行疗效对比。如果结果不等同，会调整配方和工艺，这个过程会反复多次。我国在整个仿制药研发链条里缺失了BE预试验。国外BE试验的一次成功率在30%~40%之间。我国仿制药获取临床批件难度较大，时间长，一旦获得临床批件，BE的成功率是100%。