药品作为一种特殊商品，在国民经济生活中发挥着重要作用，而我国制药行业与发达国家存在巨大差距，从目前各大三甲医院处方中原研药独占鳌头的现状便可窥见一斑。那么，我国仿制药的“症结”何在？本文以口服固体制剂为突破口，从产业链高度剖析解读。

[第一阶段]

申报临床前的药学研究

“两个要求”有差距

1.对申报样品生产规模的要求。发达国家是连续3批、每批至少10万片，这体现了工艺稳定性和工业药剂学，同时对研发资金提出要求。而我国对该点要求较为模糊，导致很多研发单位1万～3万片就申报了，甚至更少。

2.对溶出度的要求。溶出度试验是口服固体制剂重中之重的评价指标，是撬动制剂研发的“杠杆”，所以发达国家早在上个世纪90年代就提出“在有针对性的溶出度试验条件下（该针对性包含区分力、体内外相关性等要素），仿制制剂3批样品在多介质中的溶出行为均应与原研制剂一致”的研发要求，这一要求极大地促进和迫使研发单位对制剂各个要素（原料药、辅料、设备、工艺、人员等）开展深入研究。

2011年4月，我国也明确了这一要求，但之前仅按照质量标准中的“三个一”（一个介质、一个时间点、一个限度）来要求。由于标准过低，使得研发单位无需细致的制剂开发便能符合要求并通过检验复核。

溶出度试验“三个一”远不够

首先，针对六类仿制制剂开发，照搬既有质量标准。由于既有质量标准很多均采用高转速或高浓度表面活性剂或高溶解性介质等没有区分力的试验条件，使得仿制制剂开发难度大大减低，质量也就难以匹敌原研制剂。既有质量标准之所以制订得如此宽松，原因如下：

1.国内质量标准。我国的质量标准与发达国家仍然存在差距，如《中国药典（2010年版）》中的卡马西平片为：桨板法、150转、0.1mol/L盐酸1000ml、60min不得少于65%限度。而日本要求为：桨板法、75转、在pH1.2、4.0、6.8和水共4种溶出介质中，5分钟均不得过60%和30分钟均不得少于70%（因该药物是治疗窗狭窄药物，故前点不能有“突释效应”）。

2.发达国家公开的质量标准中很多是“烟雾弹”，包括原研企业申报的进口质量标准。取数批原研制剂样品按以上标准检测，会发现很多产品呈现15～30min、85%以上结果。在这种没有区分力的试验条件下去研制仿制制剂，往往会造成“对于部分患者（尤其中老年人群）安全无效”的临床结果。之所以如此，盖因该试验太重要：不会评价就不知仿制制剂研发的深度与程度，所以发达国家有所隐瞒。

遗憾的是，我们在进行进口药品质量标准复核时，相关机构盲目迷信原研企业，不敢提出异议，而当其后研发单位按照这些标准研发时，便落入了“对方已经设好的技术陷阱”。

其次，针对三类仿制制剂开发，各研发单位购买来一批原研制剂后自行测得多条溶出曲线，由于没有规范性，久而久之变成了走形式。

最后，由于尚未要求药检所复核多条溶出曲线，导致部分研发单位大胆造假。

建设性意见

1.国家设立专项基金（约1亿元），针对市场主流的1000个品种购买至少3批原研制剂样品（包括三类仿制药），逐步建立起《原研制剂多条溶出曲线数据库》和《原研制剂杂质谱数据库》，并予以公布，以备企业仿制时和国家市场抽查时使用。

2.药检所抽查申报产品的多条溶出曲线真实性。此举将极大缩减申报数量，因为需要深入的制剂研究方能达到，并将充分体现本行业的高科技价值所在。

3.对药品上市后的市场抽查应开展“多条溶出曲线”检验，此举将极大地促使制剂企业深入研究与控制工艺，从而使批批样品质量均一稳定。

[第二阶段]

临床试验

BE试验不是“金标准”

针对仿制药需开展生物等效性试验（BE试验）。通常采用24例受试者抽血、测得血药浓度曲线来验证仿制制剂体内行为与原研制剂一致。该试验即便真实成功，由于我国该试验用样品的生产规模往往为2万～3万片（甚至更小），伴随其后的工业放大，质量很容易发生偏移，到了临床很可能与原研制剂品质相差甚远。

同时，我们还应清醒地认识到，BE试验不是“金标准”。该试验在我国一般采用年轻健康男性作为受试者，是人体最佳状态，其体内环境与中老年人有较大差异，而临床患者却多为中老年人。

体外溶出曲线是必须的

越来越多的文献报道称：通过BE试验的部分仿制药临床疗效与原研药依然有差距，除非该试验采用各年龄段、男女各半方式进行。而日本国家药监局早在上个世纪90年代便已认识到这一点，制订了“两手都要抓、两手都要硬”的技术要求——强调体外溶出曲线比较的重要性与必须性。因为只有通过多层次、多角度、多方面的体外溶出行为比对要求，才能使仿制药企业深入研究制剂工艺与处方，从而使得仿制制剂内在品质无限趋近原研制剂。而且该法简便易行、科学合理、便于重现、难以造假。

笔者建议：国家设专项资金（约300万元/年），用于10个产品的BE试验复核，可分别查验5个申报品种（一经发现研发造假，则应严惩不贷）和5个市场流通品种（一经发现质量有问题，则应警告甚至撤销文号）。

[第三阶段]

工业放大

口服固体制剂的核心与难点就在工业放大，因为随着生产规模的放大，产品内在品质极易发生偏移。发达国家规定：针对BE试验成功样品的生产规模，今后放大10倍以内的需采用多条溶出曲线予以验证，要求仿制制剂体外多条溶出曲线均需与原研制剂一致；如超出10倍，则应重新进行BE试验，随后再以此为起点，可再放大10倍生产规模。

由于我国此前仅要求按质量标准中“三个一”检验合格即可，因此，工业放大时即便质量发生偏移，企业也很难知晓。

[第四阶段]

上市销售、进入临床

国产仿制药按既有质量标准检验几乎均合格，但部分产品临床表现差强人意，结果导致医生与患者对整体国产仿制药产生质疑，从而引申出药品招标时的无奈之举——“一品双规”。这也直接促使原研药占据了大部分高端市场，实现“高举高打”的战略。反观国产制剂中出口至国际高端市场的仅凤毛麟角，这也充分证明我国制剂基础极为薄弱。

评价性抽验的收获

国家食品药品监管总局早已意识到这一点，自2008年起开展了“国家药品评价性抽验工作”，力争通过“探索性研究”找到两者在体外某项检测指标上的差距，而该指标又与临床疗效息息相关，从而指明国产仿制制剂的努力方向。

为此，在全国药检系统内开展了“采用体外多条溶出曲线比对法来评价我国已上市仿制制剂质量”工作，结果表明：针对没有制剂难度的品种（如BCS分类系统第一类药物——高溶解/高渗透性）几无差异，而针对有制剂难度的品种（如难溶性口服固体制剂、缓控释制剂、肠溶制剂、pH值依赖型制剂、治疗窗狭窄药物制剂），我国已上市品种体外溶出行为与原研制剂一致的寥寥无几，很多存在显著性差异，这充分揭示了临床上的差异性。

在2014年中国药品质量安全年会（暨2013年国家药品评价性抽验经验交流会）上，中检院专家在“主会场报告：化学药品质量共性问题分析”中阐述道：“近年来各药检所在评价性抽验中已经发现，多数国产固体制剂的溶出曲线与参比制剂/参比曲线存在较大差异，如何合理有效地解释、评价溶出曲线已经成为评价固体口服制剂有效性的瓶颈。”同时，在国家食药监总局网站的“十二五规划解读”中也有相同描述：“仿制药与原研药相比质量存在一定的差距。对此情况，国家食品药品监督管理局开展了上市药品的质量评价性验证工作。结果显示，仿制药总体质量有保证，但部分产品与原研药存在一定差距，主要体现在体外溶出度和体内生物等效性的指标上，这两项指标是反映药品等效的重要指标。”以上可谓是7年评价性抽验工作的最大收获。

标准就是生产力

从上可知，由于我国现行标准要求低（“三个一”），导致结果合格、企业也就不知晓努力方向。所以，我们应充分利用“标准就是生产力”的主旨——只有制订出客观合理的“高标准、严要求”的质量评价体系，方能撬动和推动企业进行深入的研发与质控，从而制造出高品质的仿制药。

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1.GMP：该项工作的实质是，首先研制出如何生产高品质药品的方法，随后为了确保每批药品质量均一稳定，通过严格控制与设定/设计好工艺药剂学中关键性生产要素的波动窗来实施（即通常所说的QbD），而对于终产品的检测就采用体外多条溶出曲线，从而做到前后呼应、相辅相成。但是，目前我国虽然已经将硬件提高了，但由于未能研制出如何生产出高品质药品的工艺程序与优良处方，作为软件的“药品质量”仍然差强人意。

2.仿制药申报程序中的其他要素：当以上这些核心技术要素未能充分把握时，“现场考核”“CTD格式”“立卷审查”等手段都将成为空谈。

3.国家在医药行业发展中应承担的角色：国家在制药行业的发展中应起到“监、帮、促”的作用，其中，国家在技术层面上的“闸门”与“指挥棒”作用尤为关键，如果专业导向错误，就会使企业误入歧途（如对杂质研究的过度要求）；如果要求不到位，又会导致企业粗制滥造（如对溶出度试验重要性的认知不清）。

[后记]以上观点仅为个人思考与分析，不代表任何官方与单位观点。笔者深知：专业问题“仁者见仁、智者见智”，如对杂质和溶出度重要性的看待迄今国内仍存在多种声音与意见，孰是孰非难有定论，还是让历史做出回答吧。（本文作者就职于上海市食品药品检验所）