经过2014年的日日夜夜，中国制药行业在逐渐成熟。即使这样，中国制药行业还是存在一些不足，一些缺陷。在即将到来的2015年，中国制药行业会如何发展？在市场竞争洪流中的中国制药企业，会如何面对日益加剧的竞争压力，都是需要我们深思的。结合过去几年的审读和观察，笔者对2015年中国制药行业的诸多关注点，进行一一介绍和盘点。

一、2010版GMP的全面实施

在2011年3月1日以后，中国《药品生产质量管理规范》（2010年修订）就开始深刻地影响着中国制药行业，也必将成为近几年制药行业人口中的热词。CFDA要求：自2011年3月1日起，凡新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间均应符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的要求。现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前达到《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求。其他类别药品的生产均应在2015年12月31日前达到《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求。未达到《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求的企业（车间），在上述规定期限后不得继续生产药品。可以说，这样的要求，对于中小型制药企业，是非常大的压力。

到2013年12月31日，据统计，当时通过2010版GMP的各类无菌制药、生物制品、血液制品企业数量为796家企业全部或部分车间通过认证，占比60.3%。

截止到2014年11月20日，根据CFDA数据库检索，中国制药企业获得2010版GMP证书的数量为4130张（包括无菌制药企业和非无菌制药企业），而估计全国制药企业总数在6000家左右，通过率为70%不到。

根据CFDA要求，到2015年12月31日，所有类别的药品生产企业，都应该达到符合2010版GMP的要求，否则就需要停车整顿。可以说，这一轮制药行业的洗牌，必将对产业发展和制药企业的研发方向调整，产生很大的影响。

二、2015版药典对质量管理的影响

在2011年开始，中国药典委就启动了2015版药典的编撰工作。经过近5年的努力，2015版药典已经初具雏形，预计2015年下半年颁布生效。2015版药典在整体结构上会和现行的2010版药典不同，将增加第四部，专门收载辅料和附录的内容。另外，2015版药典还具有如下一些特征：

---收载内容大幅度增加，2015版药典拟收载5800个品种，比2010版药典增加1200多个，修订品种751个。

---通过药典凡例、通则、总论的全面增修订，从整体上进一步提升了对药品质量控制的要求，完善了药典标准的技术规定，使药典标准更加系统化、规范化。

---对于药用辅料标准会大幅度提高要求。据统计，药用辅料品种增加至260个，并专门编撰第四部收载辅料的标准。同时，对于无菌药品使用的辅料，明确提出需要注射级辅料或者无菌级辅料。药用辅料拟新增128个，共计260个，增长率高达97%。

---安全性控制项目大幅提升，这一点在中药品种方面表现的尤其明显。例如，2015版药典制定了中药材及饮片中二氧化硫残留量限度标准，推进建立和完善重金属及有害元素、黄曲霉毒素、农药残留量等物质的检测限度标准；加强对重金属以及中药材的有毒有害物质的控制等。

---增强药典的时效性。从2015版药典开始，会每年出版一个增补版，随时修订和完善质量标准的内容，以满足日益发展的制药行业的要求。

笔者通过分析，认为2015版药典实施后，会在分析仪器、对照品、试剂采购和微生物检验室的改造方面，给中国制药企业造成一定的成本压力。

三、《药品注册管理办法》的修订

目前的《药品注册管理办法》是2007年颁布的，已经经过7个年头。随着近几年药品研发行业的发展，先行版《药品注册管理办法》不管是从法规关系上，还是从内容的规范和适应性方面，都显得不能适应迅速发展的中国药品研发行业的发展。

因此，CFDA在2014年多次召开内部会议，起草和研讨新版的《药品注册管理办法》。在2014年5月，CFDA召集行业内骨干制药企业的研发高管，推出最新版本的征求意见稿。这份征求意见稿，体现了如下特点：

---对药品研发企业的制度建设和文件管理，提出了更明确要求。例如，第十三条增加了新的内容：申请人应当保存药品注册相关资料至药品批准文件注销后5年。

---强化动物安全性试验的操作规范性。例如，第二十二条明确要求，药物临床前研究在获得《药物非临床研究质量管理规范》认证的机构进行。这也是和旧的法规不同之处。原来规定某些产品可以不在GLP认证机构进行试验，现在提高要求，一律在GLP认证机构进行试验。

---公开临床试验的注册登记信息，便于接受公众阶段。例如，第三十七条增加内容：临床试验的相关信息应在药物临床试验登记与信息公示平台备案并公示。这样做的目的是增加临床试验的信息透明度，以便更好的监管临床试验，不断促进临床试验的发展。

---在临床试验期间，药品申请者提出变更的管理更灵活。例如，第五十条的内容是：新药在临床试验期间需要变更申请人的，化学药品和生物制品在III期临床试验前需要调整生产工艺、处方、规格以及变更生产场地的，可以补充申请的形式申报，并提供相关的证明性文件和研究资料。中药制剂工艺、规格的变更执行《中药注册管理补充规定》。这一条增加的目的是为了更好的完善审评机制，对审评中出现的这类问题进行规范管理。实际上，药品研发是一个很漫长的过程，在这期间，随着研发团队对产品、工艺、处方和相关信息的不断认识加深，变更不可避免的出现。以往的法规都此规定是空白，导致了研发申报团队面临实际困难时，无合适途径反映自己最新的研发信息认知。实际上，这严重制约了研发的动态深化和更新，也造成了一些企业不得不作假，硬着头皮做下去的情况。

---对可以免临床的产品，规定不同程序，以体现灵活性。例如，第八十条增加内容：技术审评认为可以免做临床试验的，按照本办法第八十二条的有关规定实施生产现场检查。新增内容的原因是，现行做法是“一报两批”，这样现场核查在审评之前进行，导致企业负担很重。新的条款内容将免做临床试验的品种的现场核查要求，后置于审评之后。

当然了，新的《药品注册管理办法》变更之处，除了上述介绍之外，还有很多新颖之处，明显体现了和上位法的结合，以及和现实操作管理一致性的结合。

无论如何，新的《药品注册管理办法》的颁布实施，都是2015年中国制药企业所期待和关注的一个热点，也必将对中国制药行业产生更深远的影响。

四、生物类似药方兴未艾

随着化学仿制药的大力发展，生物类似药（biosimilar）的发展也日益成为中国药品监管机构不可回避的话题。在2014年初，CFDA审评中心多次组织行业内部专业人士进行研讨，以期对生物类似药的多个技术话题，获得一致的认识。

经过多次沟通和研讨，在2014年10月29日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）下属药品审评中心发布了中国关于生物类似药的第一个指导原则---《生物类似药研发与评价技术指导原则》。可以说，这个指导原则就像一个大型工程的第一块砖，具有很大的意义。

这份指导原则，对于生物类似药的定义和适用范围、参照药（RLD）的定义和选择原则、第三。研发和评价的基本原则，以及药学研究的主要考虑点、非临床研究的主要考虑点、临床研究的主要考虑点都进行了明确的规定；必将对中国生物类似药的研发和制造，产生很大的影响。

根据指导原则要求，目前生物类似药的研发主要针对结构和功能明确的治疗用重组蛋白质制品。对聚乙二醇等修饰的产品及抗体偶联药物类产品等，按生物类似药研发时应慎重考虑。

在2015年，预计CFDA还会不断推出和生物类似药相关的技术指导原则，以逐步丰富和完善这一类产品的监管法规体系。这必然会对这一细分行业的发展产生很大的影响。

五、药品监管模式的立体变化

随着2010版GMP的实施，中国制药企业受到了很大影响。为了适应社会发展的需求和不断促进企业更好的成长，CFDA也在不断调整自身的行政行为，变更监管模式。有如下几个变化趋势：

---2013年10月29日，CFDA发布《食品药品监管总局关于药品GMP认证检查有关事宜的通知》（食药监药化监〔2013〕224号），提出：在新药及按新药程序申报的药品注册过程中，企业申请注册生产现场检查时，可同时申请药品GMP认证，注册生产现场检查与药品GMP认证现场检查可同时进行。药品GMP认证由总局负责组织实施的，由总局药品认证管理中心合并检查；药品GMP认证由省局负责组织实施的，由总局药品认证管理中心组织省局联合进行合并检查。合并检查须同时满足上述两项检查的要求，符合要求的，在企业取得该品种药品批准文号后，按程序发给《药品GMP证书》。

可以说，这个通知体现了监管模式的重大转变。将现场核查和GMP认证的二次检查合并为一次，可以节约企业的成本，也可以简化药品上市的流程。到目前为止，已经有6家以上的企业按照这种程序完成了现场核查和GMP认证检查。

---CFDA确定，在2010版GMP认证基本结束后，将GMP认证权力全部下放到各省局来负责执行。目前的情况是分为二级认证，省局只负责辖区内口服药品、无菌原料药和无菌滴眼剂的认证。新的模式实施以后，省局就开始要负责辖区内的全部药品监管。这个措施也可以节约企业成本，促进企业认证流程加速。但是令人担忧的，有些省局监管力量很弱，是否有能力监管辖区内的无菌制药企业，令人忧虑。

总之，2015年将是这些监管新模式逐渐落地的年份，也是需要制药企业高度关注的。

六、产品并购的汹涌大潮

2010版GMP的实施，对中国制药企业，尤其是中小型制药企业，产生了很大的影响。那些规模小、产品简单或者老旧，盈利能力弱小的企业，主动或者别动的开始了被兼并和收购的步伐。

为了让制药行业良性发展，并规范企业之间的品种转移工作，CFDA先后颁发了《国家食品药品监督管理局关于做好实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让有关事项的通知》和《食品药品监管总局办公厅关于实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让工作有关要求的通知》。在这两份文件构成的监管模式下，在特殊历史阶段（新版GMP实施过渡期内），药品批准文化的转让审评，由省局负责审评。

鉴于各省局技术力量层次不齐，CFDA对各省局进行技术评估。经过评估，山东、上海、江苏、广东、浙江、北京等省局或者市局优先获得省级审评权力。

因为CFDA规定：注射剂等无菌药品的技术转让补充申请应在2014年12月31日前提出，其他类别药品的技术转让补充申请应在2016年12月31日前提出，逾期将不予受理。因此2015年度，这类药品批文的转让，仍是制药企业的关注点。

七、外资企业扩张加剧

随着改革开放，外资制药企业以各种形式进入中国市场。从最初的合资模式到现在的独资模式甚至大举兼并。近期，德国拜耳兼并滇虹药业再次引人关注。据行业人士分析，外资在中国市场的拓展，目前集中于如下领域：OTC市场、中低端医械市场、疫苗市场、中药市场、药品流通市场。

随着2010版GMP实施对中小企业的施加的压力，外资在中国市场兼并会越来越明显。因此，2015年也是外资在中国市场更为抢眼的一个年度。

八、2012版GSP对流通领域的深远影响

2012年，新版《药品经营质量管理规范》颁布实施。这部规范对药品经营企业影响很大。CFDA规定，2015年12月31日前，所有药品经营企业无论其《药品经营许可证》和《药品经营质量管理规范认证证书》是否到期，必须达到新修订药品GSP的要求。自2016年1月1日起，未达到新修订药品GSP要求的，不得继续从事药品经营活动。因此2015年对于药品经营企业，也是GSP认证收官年。

新版GSP具有如下特点：

---新版GSP规范对药品供应链实施全过程管理---实施全面质量管理与全员质量管理---新版GSP规范要求加强现代质量管理体系建设---新版GSP规范积极建立质量风险管理制度---新版GSP规范顺应信息技术发展---突出药品质量安全控制---新版GSP规范强化冷链管理和监控2015年，新版GSP认证收官年，药品生产企业和经营企业，都应该高度关注。

九、《药品管理法》修订在即

《药品管理法》是制药行业管理的根本大法。目前修订版是2001年修订的，这部法规长期的长期滞后，也导致多个具体执行法规的发展缓慢。因此说，《药品管理法》到了必须修改的阶段了。

在2014年第26届全国医药经济信息发布会上得到的消息，即将修订的《药品管理法》包括如下新的变化之处：

---对药品使用机构，例如医院的监管要加强。

---考虑建立黑名单制度和双罚制度，一旦出现违反《药品管理法》的情况，要对企业和质量负责人实施两方面的处罚。

---对近几年已经实施，但是原有法律缺乏的内容进行补充完善，例如增加药品召回制度、药品出口管理制度、原辅料备案管理制度、互联网药品销售管理制度等。

---逐步改变监管模式，改变重审批、轻监管的管理模式。

综上所述，2015年将会是中国制药企业发展的又一个关键历史年份。对某些企业和行业是机遇，而对另外的企业就可能是挑战。无论如何，制药企业都需要关注这些热点和重点问题，在市场大潮中判断和权衡发展方向，以期取得更好的发展。

作者：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和并购项目的风险管理工作。