在ARISTOTLE决定性临床试验结果公布和发表后，许多人预期新型抗凝药阿哌沙班（Eliquis，辉瑞和百时美施贵宝）将会成为一个重磅炸弹。在经历了严格的审核之后，快速审批的希望破灭，阿哌沙班在FDA迟迟未获批准。最终该药的审批较原定的截止日期推迟了9个月，这是PDUFA日期延长和FDA完全回复函双重作用的结果。

ARISTOTLE试验的初步结果提示阿哌沙班“有可能是同类产品中最好的，如果已发表的ARISTOTLE试验数据可信的话。”

FDA当时未披露延迟的原因，但现在FDA的文件表明，原来的PDUFA日期延长3个月，原因是出于对中国临床试验中不端行为的顾虑。一位资深的临床研究中心管理人员，和另一位监查员，“更改了原始记录，掩盖了违反临床研究质量管理规范的证据。”这最终导致FDA调查人员对中国36个研究中心中24个的数据提出质疑。

FDA审评员最终得出的结论是，有关问题对试验结果没有实质性改变。

第二个主要问题是两家公司无法证明患者接受了分配给他们的药物，这最终导致了FDA的完全回复函。这可能导致巨大的问题，因为这项研究是双模拟设计，这意味着患者有可能接受了两种活性药物，并因此有出血的高风险；或有可能接受两种安慰剂，因此有卒中的高风险。

一位FDA官方写道：如果FDA在公司提交NDA之前发现这些错误，那么“我们会拒绝接受。”

收到完全回复函后三个月，公司重新提交了NDA。FDA审评员随之得出结论，试验的主要结果有效，于是该药在2012年12月28日获得批准。

尽管在ARISTOTLE试验中，阿哌沙班与死亡率统计学显著性降低有关，但这个边缘性的结果（p=0.047）对FDA来说不够强大。

“死亡率结果（全因死亡率的优势）不如主要终点和大出血结果那么强。”审评员称，并指出，FDA的统计学审评员计算出，华法林组只要少一例死亡就会否定掉阿哌沙班优势的统计学显著性。

辉瑞和BMS发表了以下声明：

百时美施贵宝和辉瑞致力于在所有临床开发项目中实现最高水平的科学严谨性，并坚持临床试验质量管理规范的原则。为了答复FDA对Eliquis的完全回复函，两家公司进行了大量的分析，以确认ARISTOTLE试验中尽管存在药品发放错误，但发生率非常低，不影响试验的结果测定。完全回复函中的问题都已得到令FDA满意的解决，Eliquis在再提交PDUFA日期2013年3月17日之前，即2012年12月28日获得了FDA的批准。施贵宝和辉瑞相信，FDA批准Eliquis降低以非瓣膜性房颤患者卒中和全身栓塞风险，这反映了Eliquis在该适应症方面临床数据的强度。

加州大学旧金山分校医学中心的心脏病专家Ethan Weiss高度相信，纠缠于死亡率问题会混淆视听。作为阿哌沙班的坚定支持者，他印象最深刻的是药物的安全性。在ARISTOTLE试验中，脑出血（抗凝治疗最可怕的并发症）的发生率低与阿哌沙班相关，这就意味着“阿哌沙班是明显的赢家。”

节译自：Forbes，原文：http://www.forbes.com/sites/larryhusten/2013/06/21/roller-coaster-path-to-approval-for-eliquis-uncovered-by-fda-documents/