传统的依赖高通量分子筛选的新药研发模式效率越来越低，追求传统意义上的“重磅炸弹”级新药将变得越来越困难。就此，一些从事新药研发相关工作的专家、学者以及企业管理者表示，“抓小放大”——不再埋首于“重磅炸弹”级别药物的研发，而将注意力集中在临床需要，并以此为基础进行有针对性的、有明确使用范围的、效果与安全性确切的新药创制——已成为目前新药研发的一个新思路。

传统研发模式进入瓶颈

赛诺菲制药集团全球研发副总裁、亚太研发总裁江宁军博士对记者说，传统的依赖高通量分子筛选的新药研发模式效率越来越低，早已不被看好。首先从成功率上来看，传统研发路线的新药研究以筛选的化合物为基数，成功率仅为百万分之一到万分之一，即使进入Ⅱ期临床研究的药物，仍有80%会遭到淘汰，达到上市目的的化合物比例更低。即便是上市后，真正拥有广阔应用前景，使研发企业能够盈利的品种仅为总上市药品的30%，不少产品因为种种原因而被撤出市场，以高价独占市场者更是凤毛麟角。再从研发费用来看，以美国为例，上世纪60年代研发一个新药的费用约为1.3亿美元，到21世纪初已经达到8亿～10亿美元。与此同时，当前药物研发不包括临床前研究的话，时间表是Ⅰ期临床试验2年左右，Ⅱ期临床试验2年左右，Ⅲ期临床试验3年左右，提交新药上市申请到得到批准也至少需要1年左右。从中可以看到，从临床研究开始，新药研发总共历时需8年左右。如果加上临床前研究，需要历时超过10年。这样一个耗费重资的新药，其新化合物专利保护期最长不过20年，真正成药上市后，保护期可能只剩区区几年时间。

江宁军表示，这样的传统研发路线直接导致了以“试错法”去追求传统意义上的“重磅炸弹”级新药将变得越来越困难，风险越来越大，效率越来越低。

研发与临床诉求矛盾凸显

记者采访了北京几家设有药物临床试验机构的医院，同时参与药物临床试验与临床诊疗的临床师生们对新药研发表达了自己的意见。

“不靠谱的新药屡见不鲜，临床真正需要的药物却迟迟不出现。”一位感染科医生对记者说，“新药应该与临床需要相适应，才能被临床所接受，这是很容易理解的事情；但是目前新药研发进度与临床诉求的增长却并不匹配。”这位医生说，以抗菌药物研发为例，研发已经逐渐进入瓶颈，在经过50年的密集筛选之后，具有抗生素作用和抗菌谱的新型天然产品可能已经用完，而合成抗菌药物也面临着分子越来越复杂，活性越来越低的困境。即便是进入临床的新型抗菌药，也面临着安全性和稳定性差，细菌耐药性产生越来越快的困境。感染科普遍的共识是，目前的抗菌药物研发已经跟不上临床诉求的日益高涨。

“新药研发已经进入一个怪圈，研究者看重论文而不看重临床需求，研究追求高精尖，而忽略了最基础的临床需要。”另一位医生表示。如多黏菌素E，该药对大多数革兰氏阴性杆菌保持着良好的活性，中华医学会呼吸病学分会的研究也表明，目前医院内获得性肺炎的主要致病菌鲍曼氏不动杆菌与铜绿假单胞菌在耐药率已超过60%的情况下，仍对多黏菌素E保持敏感。由于该药物具有明显的肾与神经毒性，在临床应用较少，因此引不起研究者的兴趣。但是在临床医生看来，这是一个非常值得深入研发的药物，如果在现有的多黏菌素E的基础上减低其毒性，它将成为临床必备的药物。

“还有一些上市的药物与临床也是脱节的，比如头孢曲松/舒巴坦。”一位医生抱怨说。这位医生介绍说，目前国际上β-内酰胺与其酶抑制剂的组合药物只有三种：氨苄西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦，这些复合药物的半衰期、组织分布、排泄途径、药效学和药动学特点十分相似。而头孢曲松半衰期7~8小时，舒巴坦只有1小时，这样组合的两种药在体内共存的时间非常有限，完全起不到β-内酰胺与其酶抑制剂的组合药物的作用。

临床医生对不顾临床实际应用的所谓“新药”十分头痛。“感觉上是完全不与临床接触的研究人员，自顾自地在‘象牙塔’里研究出来的。”一位医生如是说。

提高研发针对性日益受重视

和记黄埔医药有限公司高级副总裁王清梅博士介绍说，现代药物研发，从药物设计理念上已经与传统不同。过去的新药研发带有很多猜测成分，筛选出来的分子在动物或细胞上进行初期试验，根据产生的效果来指导下一步研究方向，这给新药研发带来许多不确定性。目前，新药研发的思路已经逐渐转变到基于研发人员在分子水平上对疾病的了解与认识，通过针对药物靶蛋白的功能与结构研究，有针对性地寻找或制造功能分子，进行下一步的药物研发。以非小细胞肺癌治疗药物研发为例，吉非替尼（Iressa）已经成为非小细胞肺癌EGFR-TKI靶向治疗的经典，但是随后的研究发现，EML4-ALK基因阳性的患者不能从EGFR-TKI靶向治疗中获益，虽然非小细胞肺癌患者中该基因阳性患者非常少，仅占3%~7%，但这部分患者却处于无药可用的境地，迫切需要有针对性的新治疗药物。以此为基础，EML4-ALK基因抑制药物的研发大获成功。这一药物针对人群虽然小，但非常专一，而且是临床迫切需要的。该药物的成功从美国FDA的审批速度就可以看出，这一药物于2011年3月30日提出上市申请，短短不到5个月时间，8月26日便获得了上市许可。

王清梅指出，目前，这种针对特定人群、非常配合临床需要、非“重磅炸弹”型的新药，研发成功率高、成本低、风险小、效率高。这种非“重磅炸弹”式的新药研发路径已经逐渐成为新药研发新的思路。“抓小放大”的新模式逐渐被研发者所重视。

北京协和医院临床药理研究中心胡蓓教授介绍说，提高新药研发的成功率还必须考虑到人种差异所带来的影响。她指出，国外企业成功研发的新药，拿到国内进行临床研究时已经充分考虑到人种差异可能会对药物疗效和安全性带来影响。FDA在美国人群中已观察到了不同人种和种族亚群之间对药物应答的差异性，如与亚裔和非洲裔相比，美国白人一种重要的药物代谢酶CYP2D6水平异常的低，这使许多药物在美国白人体内代谢与其他人种不同。FDA把这些差异的内在因素（如遗传学、代谢作用、消除作用差异）、外在因素（如饮食、生活环境、社会文化差异）以及各因素的相互作用进行了归纳总结并发布指南，国外企业必须参考其进行新药研发。

目前国内研发企业对于人种差异影响的关注尚显不足，尤其是借鉴国外成功药物进行本土化研究过程中，一些企业并未重视这些国外药物是针对不同人种研发而成的，仅进行部分修饰，确保自己的药物并不比原始药物差太多便万事大吉。胡蓓建议，我国也应针对人种差异开展研究，可针对我国多民族的特点，开展各民族间人种差异研究，并在新药研发以及借鉴国外药品进行本土化过程中重视人种差异，开发出为我国患者量身定制的新药，这或可成为未来新药研发领域的一条思路。