卫生部合理用药专家委员会办公室副主任 张象麟 

    在本栏目的前几期，笔者介绍了DMF制度在美国、欧盟以及日本等发达国家和地区的实践，今天，将从我国原料药批准文号制度与国外备案管理制度的比较中展开论述。

制度差异

一是管理性质不同。药品批准文号管理是技术审评和行政审批相结合的管理制度，而DMF管理只进行技术审评，不存在行政审批。

二是审评启动方式不同。在批准文号制度下，原料药的注册申请提交后自动进入审批程序；而对于DMF管理，原料药生产企业向药品监管机构提交DMF后，只是进入文件备案状态，如果没有制剂客户提出相应的制剂上市申请，药品监管部门不会自动启动对该DMF的审评程序。

三是批准方式不同。批准文号制度下，药品监管机构向原料药生产企业颁发某产品的药品批准文号以示该原料药注册申请得到批准，可以生产和销售。对于DMF管理而言，DMF不存在是否被批准的问题，DMF编号只是其备案文件的管理号而非批准证明。在某一制剂产品进行上市申请的过程中，如果原料药的DMF通过了审查，只能说明药品监管机构认可该原料药生产企业作为该种制剂产品的合法供应商。

四是销售对象及范围不同。批准文号制度下，原料药一旦获得批准文号，理论上即可在市场上自由销售；DMF通过一次审查，只能销售给使用该DMF进行药品上市申请的制剂用户用于所申报药品的生产。

五是日常监管方式不同。批准文号制度下，原料药采用与药品制剂相同的注册管理方式，原料药企业直接面对药品监管部门并接受相应的监督检查；DMF制度则突出了原料药作为药品制剂生产原料的角色，药品监管部门只进行必要的监查（如对第一次申请作为上市药品制剂的原料药进行现场检查，或例行的GMP复查），制剂生产企业作为外部监管力量，在原料药生产的日常监管中发挥重要作用。 

DMF优势明显

1.在实现管理效果的基础上减少了行政审批

我国采用药品批准文号审批对原料药进行注册管理。行政审批是我国行政管理的主要方式之一被广泛运用，但市场经济的不断发展要求采用更加高效的方式对社会事务进行管理。2004年7月1日《中华人民共和国行政许可法》实施，从法律层面上对行政许可进行规范，避免不必要或不合理的行政许可设定，减少社会资源的消耗。由于药品与公众健康和生命安全密切相关，各国对其生产和/或销售资格都采用严格的行政审批管理，原料药虽然属于广义的药品概念，但只是作为药品制剂的生产原料进行使用。国外多年的原料药备案管理实践证明，可以通过在药品制剂注册审批过程中对原料药的来源进行控制而实现对原料药的管理，因此可以说，行政审批之于原料药注册管理并不是必需的。备案管理制度取消了原料药的药品批准文号，减少了不必要的行政审批，符合现代社会事务管理方式的发展方向。 

2.促进审评资源的有效利用

备案管理制度下，原料药备案信息的审查与药品制剂的注册审批紧密相关，原料药企和制剂企业在提交各自文件前已就技术要求和商业合作进行了充分的沟通和准备，一旦药品制剂注册申请获得批准，该原料药很快就会投入生产和销售。而现行注册审批制度下，一些原料药企盲目申报药品批准文号，获得批准后又常常与制剂客户在技术或商业方面不能协调一致而难以实现商业化生产。备案管理制度对于原料药的注册管理，则通过“有用则审，无用则置”的方式，能最大程度提高审批的效率。

3.进一步提高原料药监管能力

原料药只用于药品制剂生产，如果没有制剂，患者不可能使用原料药，从这个意义上说，药品注册管理环节只需对药品制剂进行严格管控，确保上市药品的安全性、有效性和质量可控性即可；而原料药的管理，从理论上说应是制剂生产企业和原料药企之间的事，与其他任何行业没有本质区别。但基于药品的特殊性及药品制剂企业供应商管理的局限性，药品监管部门又不可能将原料药的外部监管责任完全交由制剂企业。

原料药备案管理制度的设计综合考虑了上述两方面问题，从药品制剂原料的角度设计原料药注册管理的切入点，突出原料药备案审查与药品制剂注册申请之间的密切联系，使得药品制剂企业为保证药品的注册审批进度，避免药品批准后由于原料药质量问题引发药品制剂质量缺陷，导致严重召回及索赔事件，不得不加强原料药供应商的选择及管理，从而将当前原料药的日常监管。在不增加监管资源投入的前提下，由政府对原料药企业间“一对一”的监管模式变为“政府+药品制剂企业”对原料药企业“多对一”的监管模式。 

4.进一步保证上市药品安全

原料药备案管理对于保证上市药品安全具体表现在两方面：

一是药品注册审评结果更加科学准确。备案管理制度下，药品监管机构基于药品制剂注册申请对相关原料药备案信息的技术评价，以满足药品制剂的质量控制要求为基本前提，判断备案信息是否充分，原料药的生产工艺是否合理，质量控制措施及标准是否足够等等。明确的针对性使药品审评机构对于原料药备案信息的评价更加科学，进而增强相应药品制剂审评结论的准确性。

二是用于药品制剂生产的原料药来源更加稳定，有利于减少由于原料药供应商更换而引起的药品制剂质量异常波动风险。原料药备案信息审查与药品制剂注册审批紧密联系，必然要求进一步严格原料药供应商的变更管理以保证已批准的药品质量持续稳定，减少药品制剂企业由于原料药短期价格波动等非必要因素而更换供应商的行为，转而通过加强供应商管理、签订长期购货合同及提前申请备选供应商等手段将采购成本控制在可接受范围内，提高原料药来源的稳定性。 

5.促进国内原料药市场秩序规范

一些化工原料冒充原料药是我国原料药市场发展面临的最大危害，不仅扰乱了正常的原料药市场秩序，也对药品安全产生巨大隐患。从供应链的角度分析，该问题出现的原因可归结为两方面：一方面是部分化工企业的违规生产销售，另一方面则是部分原料药企或制剂企业违法采购。我国《药品管理法》虽然规定“生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求”，但由于我国多数药品生产企业不具备品种优势，市场的竞争往往体现在成本竞争，为降低成本想尽办法，有的甚至违规购买化工原料代替某些原料药，直接导致了“齐二药事件”等药品不良事件的发生。这些制剂企业之所以敢于冒这种风险，根本原因是药品安全责任意识不高，外部监管措施和力度有限，企业存在侥幸心理，为获得高额利润铤而走险。

众所周知，美国的制药企业有着良好的守法意识和责任意识，但这种意识不是自然形成的，而是通过完备的法律制度、科学的监管得以保证。原料药备案管理制度虽然不能保证所有药企都立即不再违规采购化工原料，但与日益完善的药品制剂注册管理制度协调发展，能够从制度层面引导药品企业不断增强产品质量责任意识，加强自律和相互监督。相对于药品监管部门的外部强制监管而言，企业出于自身利益需要而自觉进行地自我约束、相互监督，对于规范企业行为更加有效。当然，真正达到这样一种效果，仅有备案管理制度远远不够，还依赖于《药品管理法》、《产品质量法》、《民法通则》等有关法律对药品质量责任的界定和损失赔偿的规定。