糖尿病视网膜病变是糖尿病常见的远期并发症，是糖尿病微血管病变的重要表现，也是导致患者失明的主要原因，对患者的生活质量产生严重的影响。

在诊断为糖尿病时，高达40%的2型糖尿病患者已经有不同程度的糖尿病视网膜病变，而且发生率随着糖尿病病程延长而增加。世界瞩目的美国威斯康星糖尿病视网膜病变的流行病学研究（WESDR研究）显示，超过60%的2型糖尿病患者以及几乎所有1型糖尿病患者20年后都有不同程度的视网膜病变。可见，糖尿病视网膜病变是一个重大公共卫生难题，亟需深入研究，以便预防和治疗。

目前在研究中的糖尿病视网膜病变药物很多，但是它们主要作用于晚期阶段，此时患者视网膜以及视力的损害已经发生。在众多药物中，阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）的药物，可能是预防和治疗糖尿病视网膜病变的希望。

1 证据支持

有研究证实，视网膜病变时，视网膜局部的肾素-血管紧张素系统激活，血管紧张素Ⅱ会增加视网膜血管的渗出，并通过上调血管上皮生长因子（VEGF）以及其他生长因子的活性而刺激新生血管的形成。动物模型发现，阻断肾素-血管紧张素系统与保护视网膜有关。小规模的短期临床研究也证实了阻断肾素-血管紧张素系统对视网膜渗出的益处。这些研究均提示：阻断肾素-血管紧张素系统可能对糖尿病视网膜病变长期获益。

EUCLID研究 EUCLID研究（胰岛素依赖性糖尿病中应用赖诺普利的EURODIAB对照研究）显示，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）治疗轻微降低了糖尿病视网膜病变的发生率，并显著延缓血压正常的1型糖尿病患者的视网膜病变进程。但是，因为糖尿病视网膜病变并不是该研究主要终点，而且随机分到赖诺普利组的患者的HbA1c基线水平要比对照组低，这一研究的数据并不具有结论性。

DIRECT项目 EUCLID研究出现了阳性结果后，DIRECT项目（糖尿病视网膜病变坎地沙坦试验）确立，旨在进一步评价阻断肾素-血管紧张素系统对糖尿病视网膜病变的影响。这一项目涉及到3个安慰剂对照的临床试验，以评价血管紧张素受体拮抗剂（ARB）坎地沙坦（32mg/d）对1型和2型糖尿病患者视网膜病变的发生率以及进展的影响。

DRECT研究共涉及5231例患者，是目前以糖尿病视网膜病变为主要研究终点的最大的研究项目。对1型糖尿病患者视网膜病变的预防以及1型和2型糖尿病已发的视网膜病变的病程发展进行评估，随访至少4年。

该研究由3部分组成： DRECT-预防1，入组1421例1型糖尿病患者，平均年龄30岁，血压正常，基线水平没有视网膜病变；DRECT-保护1，入组1905例1型糖尿病患者，平均年龄32岁，血压正常，基线水平上有轻中度的非增殖性视网膜病变；DRECT-保护2，入组1905例2型糖尿病患者，平均年龄57岁，血压正常（＜130/85mmHg）或有正在治疗的轻度高血压（＜160/90 mmHg），基线水平上有轻中度的非增殖性视网膜病变。

 在DRECT-预防1中，坎地沙坦降低了视网膜病变的发生率达18%。虽然主要的研究终点缺乏统计学差异。但是在得出这个结果后，对数据进行进一步分析，对糖尿病视网膜病变发生采取更严格的标准，发现坎地沙坦治疗组明显获益(HR 0.65,P=0.0034)。对基线特征以及试验过程中血压水平的细小改变进行校正后，获益相对减少但依然有显著意义。

在DIRECT-保护1中，坎地沙坦对1型糖尿病患者的疾病进展与安慰剂相比没有显著的差异 (P=0.85)。在DIRECT-保护2，坎地沙坦组的视网膜病变进展减少了13%，但是没有统计学差异(HR 0.87，P=0.20)。 然而，次要终点——视网膜病变回缩，坎地沙坦治疗组增加了34% (HR 1.34，P=0.009), 对基线变异以及血压进行校正后依然有统计学意义(P=0.015)。病变回缩仅见于轻度病变患者，提示了视网膜病变可能存在一个关键的“无法逆转点”。

 虽然DIRECT没有达到主要的研究终点，但是在1型和2型糖尿病患者都可以看到病情严重程度有下降的趋势。对于这三个研究，另一个预定的终点——总糖尿病性视网膜病变早期治疗研究（ETDRS）评分，坎地沙坦组同样比对照组好，提示坎地沙坦治疗对疾病有作用。

RASS研究 更进一步支持阻断肾素-血管紧张素系统对糖尿病视网膜病变获益的证据来自肾素-血管紧张素－醛固酮系统研究（RASS研究），该研究探讨肾素-血管紧张素系统阻断是否可以减慢1型糖尿病患者的视网膜病变进展。该研究的主要终点是糖尿病肾病，另一个预定的研究终点为视网膜病变。

RASS研究入组了223例无高血压的1型糖尿病患者，平均年龄30岁。在基线水平，34%的患者没有糖尿病视网膜病变，58%患者有轻度/早期的非增殖性视网膜病变，只有9%的患者有中重度非增殖性视网膜病变。患者被随机分配到血管紧张素转换酶抑制剂依那普利20mg/d，血管紧张素受体拮抗剂洛沙坦100mg/d、安慰剂组，3组的基线视网膜病变水平没有显著差异。

 研究终点是在ETDRS严重程度评分进展2级以上或3级以上。5年后，安慰剂组38%的患者视网膜病变进展，而依拉普利只有25%（P=0.02)，洛沙坦21%（P=0.008）。对平均血压进行校正后差异依然显著。

阻断肾素-血管紧张素系统对早期视网膜病变可能有益，特别是视网膜病变进展快的患者。

 2 临床启示

DIRECT没有达到主要研究终点并不奇怪。因为受试人群要比日常中的患者年轻而且病情控制相对较好，所以视网膜病变的发生率和进展要比预期低，4年时间或许尚不能显示出获益。然而，根据研究数据，可以看出，DIRECT试验确实显示出血管紧张素受体拮抗剂降低糖尿病视网膜病变风险的趋势。

对于2型糖尿病患者进行2级预防，阻断肾素-血管紧张素系统或许能够融入到现在的多因素干预策略中。因为很多糖尿病患者会发生高血压，肾素-血管紧张素系统抑制剂不但可以抗高血压，同时也能预防糖尿病视网膜病变。

 最近的研究也进一步支持了阻断肾素-血管紧张素系统对早期视网膜病变可能有益，特别是视网膜病变进展快的患者。但值得注意的是，DIRECT中坎地沙坦用量相对较高，达到32mg/d，因此在临床中，除了肾素-血管紧张素系统抑制剂外，可能还需要更进一步的治疗。

对于1型糖尿病视网膜病变的预防，有待更进一步的深入研究，确定高风险人群，例如那些血糖控制不达标的患者，这类人群可能能从肾素-血管紧张素系统阻断中获益。然而，目前的证据尚未证实在血糖、血脂控制好，血压正常，蛋白尿正常的1型糖尿病患者要常规使用肾素-血管紧张素系统抑制剂。

糖尿病微血管并发症仍然是死亡的重要原因，是造成长期经济负担的一个重要原因，急需进行有效的预防。肾素-血管紧张素系统阻断的研究结果是令人鼓舞的。虽然目前尚不清楚肾素-血管紧张素系统阻断是直接作用于眼还是主要是通过对血压的调控实现，但是这对日常医疗的影响不大。糖尿病患者的血压控制目标相比普通人群的要求越来越严格，以上的研究为糖尿病患者使用肾素-血管紧张素系统抑制剂提供了依据。

 阻断肾素-血管紧张素系统的药物，不仅可降压，亦成为防治糖尿病视网膜病变的新希望。